华海药业停产、封库、暂停所有供应！
因原料药检出极微量基因毒性杂质，华海药业陷入召回风波中。
7月5日，欧洲药品管理局(简称“EMA”)发布公告称，检测出浙江华海公司所生产缬沙坦的原料药产品中，含有一种名为N-二甲基亚硝胺(NDMA)的致癌物质。在审查期间，欧盟各国正在积极召回问题产品。
截至目前，EMA将调查这些缬沙坦药物中NDMA的水平，尚未给出最终结论。而浙江华海公司随即发布公告称，承认缬沙坦原料药在生产工艺会产生含量极微的基因毒性杂质。
“公司正积极与各国监管机构进行主动沟通。”华海公司相关负责人在投资者互动平台上表示，公司已主动暂停市场供应，等待各官方的调查结果。本次事件有可能会涉及赔偿要求，具体视与客户签订的供应协议、质量协议和其他相关交易文件协商而定。
尽管，召回产品并未在中国境内上市。但，作为华海制药第一个“已在欧美上市，使用境外数据申报，视同通过一致性评价”的口服制剂，缬沙坦在中国于今年6月获批，未来即将上市。有分析人士指出，缬沙坦此次的召回“风波”，或许将会对未来的中国市场产生不同程度的影响。
以下为部分提问摘录：
Q：请问此事件是否对华海半年业绩造成影响？
A：目前尚无法准确评估此事件对当期业绩的影响。缬沙坦暂停发货会对半年度原料药的销售产生一定的影响。
Q：请问销往北美、南美、印度、俄罗斯的缬沙坦产品目前是否主动暂停供应？本次事件是否有可能产生赔偿性的支出？
A：目前公司主动暂停市场供应，等待各官方的调查结果。本次事件有可能会涉及赔偿要求，具体视与客户签订的供应协议、质量协议和其他相关交易文件协商而定。
Q：更改工艺这事欧盟和fda是不是知道的，是不是重新认证过的?下一步公司是否面临美国召回的问题?希望公司高管们能够适当的增持，用行动表明信心。
A：公司的工艺变更均进行了申报并获得官方批准，目前公司正与美国FDA就相关技术标准进行讨论，公司目前尚未知是否会面临美国召回的问题。公司非常关注股价的波动，公司将会采取积极的措施，努力将事件的影响降到最低。
Q：请问销往北美、南美、印度、俄罗斯的缬沙坦产品目前是否主动暂停供应？本次事件是否有可能产生赔偿性的支出？
A：目前公司主动暂停市场供应，等待各官方的调查结果。本次事件有可能会涉及赔偿要求，具体视与客户签订的供应协议、质量协议和其他相关交易文件协商而定。
Q：此事件中，公司面临的损失有哪些？
A：从直接损失的角度，公司可能面临客户退换货的损失，以及制剂厂商因召回所要承担的附带责任。目前公司正积极与客户进行协商，根据客户对其制剂召回的情形、制剂及原料药的库存量等作出有效的判断，并根据与客户签订的供应协议、质量协议和其他相关交易文件，协商解决方案，以将损失降到最低。
Q：请问你司的制剂产销情况如何，会不会也可能出现毒性杂质情况？
A：由于工艺情况不同，除缬沙坦外，公司其他产品不存在检出该基因毒性杂质情况。
查出基因毒性
主动召回问题产品
根据华海药业的《公告》显示，公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发现并检定其中一未知杂质为亚硝基二甲胺(NDMA)。根据相关科学文献中基于动物实验的数据显示，该杂质含有基因毒性。
华海药业表示，所生产的缬沙坦原料药均严格按照各供应所在国的GMP标准和注册法规要求合规生产，该原料药的“单个未知杂质含量”及“总未知杂质含量”一直符合国际注册标准(ICH)的标准。
不过，考虑到该杂质的基因毒性风险，华海药业目前已停止了现有缬沙坦原料药的商业生产，对库存进行了单独保存，暂停所有供应，并向客户和相关监管机构进行了主动告知。
“公司可能面临客户退换货的损失，以及制剂厂商因召回所要承担的附带责任”。华海药业相关负责人表示，目前公司正积极与客户进行协商，根据客户对其制剂召回的情形、制剂及原料药的库存量等作出有效的判断，并根据与客户签订的供应协议、质量协议和其他相关交易文件，协商解决方案，以将损失降到最低。
据华海药业的《公告》显示，缬沙坦原料药2017年度销售收入为3.28亿，而公司全年的营业收入为50.02亿元人民币。业界普遍认为，此次缬沙坦的召回事件，对于华海药业来说，影响几乎可以忽略不计。
另据健识君了解，华海药业的缬沙坦片与缬沙坦氢氯噻嗪片在国内市场也准备上市，其中缬沙坦片已获批但还未上市，缬沙坦氢氯噻嗪片已于2017年底纳入优先审评程序。华海药业方面表示，由于存在工艺差距，缬沙坦片的上市将不会受到本次事件影响，而关于缬沙坦氢氯噻嗪片公司正就此事与国家药监局进行沟通。
影响范围有限
并未涉及中国市场
缬沙坦是一种非肽类的血管紧张素Ⅱ受体抑制剂，主要用于治疗轻、中度原发性高血压。目前，华海药业缬沙坦原料药主要销往北美、欧洲、印度、俄罗斯和南美等市场，并未涉及中国市场。
据国家药监局的数据库显示，目前生产缬沙坦产品的企业共有48家，不乏浙江华海、鲁南贝特、北京诺华、华润赛科、辰欣药业等众多制药企业。
今天(7月9日)，诺华公司发布声明称，本公司的缬沙坦类药物均为原研药品，使用诺华境外公司生产的缬沙坦原料，因此不受此次缬沙坦类制剂召回事件的影响。
事实上，缬沙坦由瑞士诺华公司开发上市，商品名为Diovan。1998年诺华的缬沙坦在中国获得注册，商品名为代文。随后缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂(CoD复代文)和缬沙坦/氨氯地平复方制剂的上市，弥补了缬沙坦专利药到期后对销售市场下滑的影响，从而形成了缬沙坦系列品种。
据诺华财务年报，2017年缬沙坦系列销售额为19.17亿美元，同比上一年下滑9.17%，仍然领军于全球抗高血压治疗市场的药物。
据米内网数据，2016年22个重点城市零售药店缬沙坦系列品种销售额为5.34亿元，同比上一年增长了4.23%。预测2017年缬沙坦系列销售额为5.59亿元，同比上一年增长了4.68%。
其中，缬沙坦单方市场占72%，TOP5的厂商及品牌是诺华的代文占据了61.76%，湖南千金湘江药业的缬沙坦胶囊占据8.93%，常州四药的缬克占据5.58%，桂林华信的缬沙坦分散片“缬欣”占5.52%，华润赛科的“穗悦”占据5.02%。
然而，华海药业缬沙坦片于2015年6月获得FDA新药简略申请批准。根据我国相关政策，国内药品生产企业已在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为基础，按照化学药品新注册分类申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价。
作为华海制药第一个“已在欧美上市，使用境外数据申报，视同通过一致性评价”的口服制剂，业内普遍认为，华海药业的缬沙坦片若在国内获批上市，将对公司的业绩带来积极影响。
来源：E药经理人 健识局
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【2017年整理】沙坦联苯的应用及合成工艺
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沙坦联苯的应用及合成工艺商品名：沙坦联苯；　 英文名: 2-Cyano-4'-简称: OTBN;化学名: 2-氰基-4-甲基联苯;化学分子式: ;分子量: 193.24分子结构：；外观:白色或类白色粉末结晶;熔程: 48°C～52°C;含量≥99%;有关杂质含量不大于0.5%。用途:用于合成新型沙坦类高血压药(洛沙坦、替迷沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦等) 。特性：沙坦联苯不溶于水,溶于甲醇、乙醇、THF（四氢呋喃）、苯、甲苯庚烷等有机溶剂。目前治疗高血压、心脏病、中风、肾炎等循环系统疾病疗效较好的药物是血管紧张素Ⅱ[简称A ( Ⅱ) ]拮抗体药品。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ATⅡ）是作用于肾素--血管紧张素系统的一类药物， 近年来广泛用于一线抗高血压临床用药， 这类药物目前上市的有：络沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦品种，到1999 年底在国外上市的该类药物已达9个, 这无疑对高血压疾病的治疗是一大进步。沙坦类药物具有高效、长效、安全、可以口服、耐受性好、靶器官保护等特点,并避免了非选择性ACEI 类药物引起咳嗽的不良反应，优势明显，市场占有率不断提高，成为21 世纪市场上最具发展潜力的降压药物之一。沙坦类抗高血压药物具有巨大的潜在市场, 这些药品售价昂贵，每吨高达数万美元。据统计, 2010年全球这类药物的市场已达到266亿美元。大多数沙坦类药物都是以沙坦联苯(2-氰基-4-甲基联苯, 2-Cyano-4'-methylbiphenyl)作为其关键的中间体,但由于其生产技术难度大、设备繁杂、可操作性差、工业生产投入高、专利保护等原因,只有少数外国公司拥有此项产品的生产技术,国内尚处于开发阶段。因此这种中间体的开发研究和生产,备受国内各化工、制药企业的重视。沙坦联苯是沙坦类药品的基础中间体，目前沙坦类药物的市场扩大速度越来越快，发展规模越来越大。沙坦联苯的衍生物目前，全球已有9种沙坦类药物上市，其中7种已进入我国市场。复方品种包括缬沙坦+氢氯噻嗪、替米沙坦+氢氯噻嗪、氯沙坦钾+氢氯噻嗪、厄贝沙坦+氢氯噻嗪等4个，缬沙坦+氨氯地平等复方制剂已用于临床。缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、氯沙坦钾、替米沙坦五个品种已进入2009年《国家基本医疗保险,工伤保险和生育保险药品目录》。
此外，在我国获得注册生产销售的还有奥美沙坦、伊普沙坦。至2011年10月，国家食品药品监督管理局（SFDA）已颁发的“沙坦类”国产药物生产批文已有264张。据SFDA南方所数据显示，2011年国内“沙坦类”药物市场已达到了45亿元的市场规模，占抗高血压市场33.17%。其中:22个城市样本医院沙坦类药物销售额已超过了10亿元，同比上一年的增长幅度超过了17%。随着沙坦药物专利到期，国外仿制药迅速抢占市场。对沙坦原料药需求量大增，带动了我国沙坦类原料药产量的快速增长。2010年我国氯沙坦钾、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦酯五个品种产量为332.76吨，同比上一年增长了159.4%。中国沙坦类原料规模较大的品种主要有氯沙坦钾、厄贝沙坦、缬沙坦，以及2-氰基-4-甲基联苯等沙坦类母核中间体。氯沙坦钾是专利最先到期的品种，已是我国沙坦中产量大，增长率高、出口多的药物。2010年产量269吨，同比上一年增长了213%。 缬沙坦是目前全球降血压市场领军品种。2010年，瑞士诺华公司的代文、复代文的销售额为60.53亿美元，同比上一年增长了0.67%，2011年上半年报表显示，增长曲线已到平台期，比上一年同期下降了3%。缬沙坦+氨氯地平复方制剂却是一个快速增长的品种，2010年同比上一年增长了34.72%，达到了9.04亿美元的销售份额。2011年上半年比上一年同期增长了32%，全年将达到或突破12亿美元销售额，成为重磅炸弹级品种。缬沙坦是我国“九五”科技攻关计划项目，上海医药工业研究院、中国药科大学取得了突破性进展。2000年，丽珠制药厂率先获得原料药和胶囊剂生产批文。至2011年10月，SFDA已批准的原料药生产批文公司是北京恩嘉事制药、常州四药、常州康丽制药、哈药集团三精制药、昆山永信药品、南京长澳制药、浙江新赛科药业、湖南千金湘江药业和浙江天宇药业8家企业，21家生产缬沙坦制剂，主剂型是片剂、胶囊、分散片和复方片剂及胶囊，获得缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的厂商为12家。2010年，国内22个重点城市样本医院缬沙坦用药销售额为3.63亿元，同比上一年增长了20.51%，近五年复合增长率为42.90% 缬沙坦是国内沙坦市场的领头羊，是抗高血压市场仅次于氨氯地平的第2位的药物，在抗高血压市场领先的25个品种中占10.23%的比重。缬沙坦市场原研药诺华公司的代文占据了79.80%的份额，国内仿制药占据了约
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　　华海药业的国际化进程还在推进之中。9日公司公告称，与国际制药巨头诺华制药爱尔兰分部及其子公司山德士签订了战略协议，华海药业负责向诺华全球分支机构供应原料药和中间体产品，并且为山德士供应其商业化和研发阶段的一系列产品，双方同意继续对讨论中的产品列表进行进一步洽谈。　　对于此次战略合作的具体情况，诺华制药有关人士在接受证券时报记者采访时未予明确回应。不过，华海药业董秘祝永华对记者表示，本次协议为期5年，双方将根据所涉及药品的全球份额制定具体的供货比例，长期来看，将大大提升公司业绩；而且，从之前为仿制药厂商供应原料药到如今成为原研药、专利药厂商的供应商，本次战略合作协议将成为华海药业综合实力提升的一个转折点。　　莫慌!此次主力仍然在假摔? 套牢的股票很可能有救了! 3月股市很可能发生巨变? 拉锯战背后暗藏的资金动向!　　目前，华海药业的国外业务所占比重在70%到80%之间，对于此次与诺华的战略合作是否会进一步提升公司国外业务比重，祝永华表示，公司在大力发展国外市场的同时，也在积极开拓国内市场。　　对于此次华海药业携手诺华，华创证券医药行业研究员廖万国对记者表示，这表明华海药业进一步加大了与专利药企的合作，其承接产业转移的时机日渐成熟。　　据其介绍，由于成本控制的原因，国际制药巨头纷纷寻求降低采购成本的途径，而将制造转移至低成本和有质量保证的国家或地区正是不二选择。华海药业是中国第一家通过FDA cGMP认证并获得ANDA文号的制药企业，目前在美国拥有8个ANDA文号，其中2个为自主申报，在欧洲已经取得2个文号，并有9个正在申请；公司目前业务范围达到25个国家，在国际上具有一定的网络优势和品牌优势，自然成为了国际企业巨头寻求产业转移的合作对象。目前已有包括诺华制药、勃林格英格翰、阿斯利康、默克等知名企业具有合作意向或已签订合作协议。祝永华也向记者表示，除了已经与默克、诺华建立合作，华海药业还有一些项目正在洽谈之中。　　廖万国还表示，通过此次战略合作，华海药业的普利类、沙坦类原料药放量可期，公司有望迎来业绩转折点。目前，诺华的心血管类产品主要包括倍博特、代文/复代文、洛汀新；山德士的心血管类产品主要包括卡托普利片、山坦。此前，华海药业已与诺华和山德士分别签订了转移生产协议和供货协议，此次战略合作伙伴关系的建立预示着华海药业将成为诺华和山德士相应产品的主要原料药供应商，以满足其生产及在华销售的需要。据其介绍，诺华的沙坦类产品年销售收入约为70亿美元，其专利将于明年到期，而华海药业与国际制药巨头合作的主要方向正是专利到期的药物。祝永华则称，关于沙坦类产品的合作，公司目前还在与诺华洽谈之中。　　作者：吴中珞(责任编辑：Newshoo)
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