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作者：（治中）菠萝
来源：奴隶社会/（治中）菠萝
关键词：癌症,肿瘤
商品名：Opdivo）和默沙东的pembrolizumab（商品名：Keytruda），发布了令人震惊的临床效果：在所有已有治疗方案都失效的黑色素癌晚期病人（多数癌症已经转移）身上，这两个药物让60%以上的病人减小乃至消失了超过2年！要知道，这些晚期转移病人平时的生存时间只能以周计算。以前任何一个有效的化疗或者靶向治疗药物的目标都是延长1~2个月的生存时间，而现在免疫药物让60%以上的病人活了超过2年 (3-4)！
这就是第三次革命！
目前这两个明星药物分别在日本和美国批准上市，用于治疗黑色素瘤。同时他们也开始在以外的各种癌症中测试，早期临床已经出现了一些让人欣喜的结果，我希望它们能尽快用到别的癌症病人身上。而且现在各大药厂和政府纷纷从观望状态转变为全身心跳入免疫治疗研究，在更多的人力，物力和政策支持下，希望我们能找到更多更好的免疫治疗药物。
整个社会都在拭目以待。
（图）电子显微镜照片显示几个免疫T细胞（橙色）正在攻击一个大只的癌症细胞
参考文献：
2： Druker B. J.，et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine. 08C2417
3： Wolchok JD， Kluger H， et al， Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2013 Jul 11；369(2)：122-33.
4： Hamid O， Robert C， et al， Safety and Tumor Responses with Lambrolizumab (AntiCPD-1) in Melanoma， N Engl J Med 2013； 369：134-144.
（十四）CAR-T免疫疗法，治愈癌症不是梦
今年6月，只有19名员工的KITE生物技术公司在美国纳斯达克上市，一天之内狂揽1亿3千万美金！仅仅过了两个月，同样不到20人的JUNO生物技术公司对外宣布，成功一次性融资1亿3千万美金，这样JUNO一年之内已经融资超过3亿！
这两个小公司没有任何收入，没有一个上市的药物，凭什么如此受投资人的欢迎，而纷纷向它们送钱？因为它们掌握了一项技术，一项叫CAR-T的技术，一个也许能治愈癌症的技术。
什么是CAR-T？
CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。
CAR-T治疗，简单来说是五步：
1：从癌症病人身上分离免疫T细胞。
2：利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死细胞的嵌合抗体，T细胞立马华丽变身为高大上的CAR-T细胞。 它不再是一个普通的T细胞，它是一个带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并发动自杀性袭击，与之同归于尽的“恐怖分子”T细胞！
3：体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大，需要细胞越多）。
4：把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。
5：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应（原因后面说），搞定收工。
当然这是非常简单化的说法，事实上每一步都有很多的技术问题，门槛非常高，这也是为什么掌握了这些技术的公司如此受大家追捧。
以往开发抗癌药物，包括最新的靶向药物，我们的目标是“延长病人寿命”，“增加病人生活质量”，“把癌症控制成像一样的慢性疾病”。描述抗癌药物有效性的指标是“1年存活率”，“5年存活率”等等。 比如我上一章提到的抗癌药第二次革命的领军代表格列维克（Gleevec)，它让BCL-ABL突变基因慢性白血病病人“5年存活率”从30%一跃到了89%。这是个惊人的数字和进步。但是大家也要注意到，这不是说89%的病人被治好了，只是说89%的病人活了超过5年。我没有告诉你的是这5年中这89%的病人不少还能检测到癌细胞，只是被控制住了没有爆发，我没有告诉你的是停药以后，很多人的癌症又复发了。在以往，药厂，，医生，没有任何人会不切实际地把”治愈癌症”作为目标。
直到CAR-T出现！
最早接受CAR-T治疗的一批人中，有30位白血病病人，他们不是普通的白血病病人，他们已经历了各种可能的治疗方法，包括化疗，靶向治疗，其中15位甚至进行了骨髓移植，但是不幸的都失败了。通常情况下，他们的生存时间不可能超过半年。按中国的说法，死马当活马医，他们成了第一个吃CAR-T这个螃蟹的人。
结果这批吃螃蟹的人震惊了世界：27位病人的癌细胞治疗后完全消失！20位病人在半年以后复查，仍然没有发现任何癌细胞！最开始治疗的一个小女孩，现在已经两年多了，复查体内仍然没有任何癌细胞！ (1) 我年初看到了这个小女孩Emily Whitehead的照片，非常活泼漂亮 ，她有专门网站介绍她和癌症抗争的点点滴滴：http：///。
（图）Emily Whitehead
如果世界有奇迹，这就是奇迹。你能想象这个小女孩的父母，亲眼看着她在临死的边缘被救回，恢复到完全健康地活蹦乱跳的样子，心情是什么样的么？ 我们太需要这样的惊喜，这样的奇迹，来鼓舞着无数人迎难而上，继续和癌症作斗争。
我们真的治愈了癌症了么？！
由于CAR-T上到临床才两年左右时间，它是不是彻底治愈癌症，现在下结论还为时太早，但是至少它的早期成功是无可置疑，前无来者的。我们应该耐心等待，并继续改良这个技术，绝对有理由继续期待CAR-T带来更多的好消息。
CAR-T也不是完美的，病人接受CAR-T疗法有一个巨大的临床风险：细胞因子风暴，也叫细胞因子释放综合征 （2）。产生的原因是T细胞在杀死其它细胞，比如病毒的时候会释放很多蛋白，叫细胞因子，它们的作用是激活更多的免疫细胞来一起对抗这些病原体，这种正反馈机制保证了对病原体的快速清除。这在临床上就是炎症反应，平时我们扁桃体发炎啥就和这个有关。由于CAR-T杀癌细胞实在是太快太有效了，于是在瞬间在局部产生超大量的细胞因子，引起惊人的免疫反应，这就是细胞因子风暴。临床表现就是病人超高烧不退，如果不控制好，很有可能就救不过来了。这就是为什么我说CAR-T的最后一步是严密监护病人，这其实非常关键。
由于没有准备，早期接受CAR-T的几个病人都曾经高烧到昏迷不醒很久。幸好后来使用抗发炎药物都控制住了，如果当时有病人死了，可能CAR-T就要拖后好多年了。当然现在临床上经验已经丰富了很多，对细胞因子风暴有了提前准备，它带来的风险也都完全可以控制住了。
参考文献：
1： Maude SL， Frey N， Shaw PA， et al， Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia.N Engl J Med. 2014 Oct 16；371(16)：1507-17.
2：Ferrara JL.Abhyankar S， Gilliland DG，“Cytokine storm of graft-versus-host disease： a critical effector role for interleukin-1”. Transplant Proc. 1993， 2 (25)： .
后记：写完本文，才突然发现关于CAR-T的临床数据是今天（10月16日）才刚刚发表在《新英格兰医学杂志》上 （1），真是写得早不如写得巧。
（十五）溶瘤病毒，以毒攻毒还是毒上加毒
(图) 能裂解癌细胞的病毒卡通画
最近中山大学的颜光美教授研究小组火了，因为他们在《美国科学院院刊》上发了一篇论文，阐述了一种60年代在海南岛发现的M1病毒，具有溶瘤的特性。M1在体外实验中能抑制癌细胞生长，而不影响正常细胞。媒体一时间大肆报道，认为中国找到了治疗癌症的新方法。据说现在颜教授一天要收到几百封电子邮件，还有病人亲自上门主动要求当临床实验的”小白鼠“。
好几个朋友转发M1的报道征求我的想法。我首先要说：溶瘤病毒是真实存在的，现在在美国有十多个公司的几十个临床实验在进行。颜教授团队这篇论文从实验设计到数据到结论也是严谨，合乎科学研究方法的。但我不得不迅速泼一盆冷水：M1病毒治疗癌症的数据目前看起来很弱，这种学术化研究离临床还非常遥远，类似这样的论文每年至少好几百篇，能真正转化到临床的凤毛麟角。大家不要期待太高。
我觉得整个事件特别像我们爱玩的一个游戏：传话。(一群人站成一排，第一个人开始说一句话给第二个人听，第二个给第三个人听，一个个传下去，等到最后一个人再说出来，经常让人捧腹大笑)
第一个（颜教授团队）说：M1溶瘤病毒在“体外” 对“有某些基因缺陷”的癌细胞生长有抑制作用，对正常细胞影响比较小，在"少数几种小鼠肿瘤模型"的体内实验中，能"减缓"生长，对小鼠没有"太强"的毒性。（1）(大家注意一下引号里的内容，这些修饰词对科学严谨性至关重要）
第二个（有些科学素养的媒体）说：中山大学发现天然病毒能有效杀死多种癌细胞，对正常细胞无毒副作用！（2）
第三个（基本没有科学素养的媒体）说：中国科学家发现天然病毒能像长了眼睛一样准确找到组织并将其杀灭。（3）
第N个（无名真相群众）说：中国科学家发现天然抗癌病毒，人类将攻克癌症，有望冲击诺贝尔奖！（这是一位兴奋的广州出租车司机给我师兄说的）
几次传话（转载）以后，意思已经完全变了，从一个严谨的科学研究课题，变成了一场闹剧。就像我们刚造出了凤凰牌自行车，就有人讨论怎么上月球的问题了。我相信媒体的这种“热情”，也远远超出了颜教授团队的想象：本来只治好了几只老鼠，发了一篇还不错的文章，怎么一下子就似乎成了全人类的救星。这不是赶鸭子上架么？
颜教授现在也是骑虎难下了，今天开记者招待会说下周就要在猴子身上做实验（再感叹一下中国速度），3年内争取上临床。M1病毒这个课题值得继续做下去，只希望颜教授团队不要被媒体或政治因素绑架，认真，仔细，科学地进行下一步的毒理和效用研究。我相信会有中国人能在抗癌药物领域做出”突出“乃至”突破性”的贡献，但是前提得是”靠谱“。
好了，回到溶瘤病毒（Oncolytic Virus），到底是个神马东西，现在临床到什么地步了？
所谓溶瘤病毒，并不是特定的一种病毒，而是指一类倾向于感染肿瘤细胞，同时在癌细胞里面能够大量繁殖，最终让细胞裂解，破碎，死亡的一类病毒。需要说明的是，溶瘤病毒也会感染正常细胞，只是因为各种原因，它们对正常细胞毒性弱很多。
用病毒来治疗癌症完全不是新鲜想法，100多年以前，有医生观察到有些癌症病人在得了病毒感染以后，癌症细胞会减少（4，5）。有人开始猜想是不是病毒感染能帮助抑制癌细胞，所谓“以毒攻毒”。于是开始有狂野的医生直接往癌症病人体内打入活体病毒，但是结果很惨淡，有效的例子极少，而且多数病人都被严重感染，甚至死掉了。”用病毒治疗癌症“，成了“毒上加毒”，这个狂野的想法也就暂时搁浅了。
到了1950年前后，新的临床实验规范慢慢建立，这时候出现了新一代狂野医生，希望用更规范的临床来研究病毒治疗癌症的可能性。和他们的前辈比，虽然新狂野医生实验设计规范了许多，但干的事情却基本是一样：肝炎病毒，黄热病毒，西尼罗河病毒，乌干达病毒，统统直接拿来往癌症病人身上用。当时还没有技术纯化病毒，所以基本就是把被病毒感染的病人血清直接打进癌症病人体内！可以想象当年人们对癌症有多么的束手无策，对新的治疗方法有多么的渴望。
新一代狂野医生的典型代表是Alice Moore和Chester Southam，这两人一个做动物模型，一个做临床，神雕侠侣，珠联璧合，尝试了很多病人，发了无数研究论文（6，7），顺利带领一批人炒作了溶瘤病毒这个概念，可惜理想是丰满的，现实是骨感的：最后的临床结果要不然就是无效，要不然就是不安全，总之一句话，没用！
但失败是成功的妈咪。这些年的研究也远非浪费，在无数的失败中，人们逐渐开始了解了一些病毒治疗癌症的关键科学问题。比如对人健康无害的病毒，也可以有溶瘤的效果，于是大家开始尝试人体内不致病的病毒，比如腺病毒，或者动物身上的病毒，比如鸡病毒，鸟病毒，猪病毒，狗病毒等等。虽然这些病毒临床效果也有限，但是至少安全性有保证。这次颜教授的M1病毒和60年前就已经发现使用的这些“溶瘤病毒”本质没有什么区别，所以我对直接使用M1的效果非常不乐观。
另外，大家发现很多病毒在体外杀癌效果很好，但是一上临床上就没效果。其中有一个重要原因是绝大多数病毒打到病人体内就被免疫系统识别，然后清除掉了，能到达部位的微乎其微。
在后面的三，四十年，虽然大家一直在努力寻找更好的溶瘤病毒，但是受到科学和技术的限制，一直无法突破瓶颈。
直到1990年后人们能够对基因进行改造（传说中的转基因），曙光终于出现在天边。转基因溶瘤病毒相对自然界中的普通病毒，有很多的好处：
1、去掉病毒里的毒性基因，让它更安全。
2、给病毒的表面加上特殊蛋白，可以更特异地识别癌细胞。
3、给病毒转入刺激免疫细胞的基因。这样的病毒感染癌细胞后，不仅能杀死癌细胞，而且能激活免疫系统，形成更长期持久的治疗效果。
从1991年第一个转基因溶癌病毒被报道以后（8），群雄并起，在未来的20多年间上百种溶瘤病毒进入临床实验。到目前为止，美国还没有批准任何一个溶癌病毒，但是现在有50多个临床实验在进行，其中安进（Amgen）的溶癌病毒T-Vec在三期临床中显现了一定的效果，现在正在寻求美国和欧洲药监局的上市批准。除去T-Vec，现在只有另外两个溶瘤病毒在三期临床：治疗膀胱癌的CG0070和治疗头颈部癌症的Reolysin。
值得一提的是，虽然美国和欧洲现在都还没有批准溶瘤病毒上市。中国早在2006年就批准了世界上第一个溶瘤病毒的上市（9）！这个叫H101的病毒在临床上基本无效，被美国和欧洲的药监局多次拍死，但中国药监局勇往直前，不走寻常路，对这样听起来很酷的“新药”大开绿灯。但是H101上市也这么多年了，钱倒是赚了不少，但是也没听说它有什么特别好的效果，安全性倒还好。没效果，但是安全，听起来感觉和吃馒头效果差不多。
总之，溶癌病毒是很古老，很有意思的概念，但临床效果一直很有限。在过去的100多年，这个概念几起几落，但是最近确实有一些临床突破，尤其是和免疫治疗结合以后，也许能产生意想不到的疗效，我们一起拭目以待。至于M1，我现在只能祝它好运了。
参考文献：
1：Lin Y，Zhang H，et al，Identification and characterization of alphavirus M1 as a selective oncolytic virus targeting ZAP-defective human cancers. 2014 Oct， Proc Natl Acad Sci.
4：Vacchelli E1，Eggermont A，et al， Trial watch： Oncolytic viruses for cancer therapy. 2013，Oncoimmunology. Jun 1；2(6)：e24612
5： Dock，G. The influence of complicating diseases upon leukemia. 1904， Am J Med Sci 127：563C592.
6：Southam CM，and Moore，AE. Clinical studies of viruses as antineoplastic agents， with particular reference to Egypt 101 virus. 1952. &&&&[3]&&
(责任编辑：yixin.zhang)
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有人知道橘子外挂是什么吗？
刚才看到三太子说他还能用橘子外挂。请问有人用这个外挂吗？有商铺的服务器可以用这个外挂吗？
原来三太子说的橘子外挂就是冰橙子外挂 以前听说过 但我一直用BY&&请问盛大封了外挂之后现在这个冰橙子还能用吗？
[ 本帖最后由 HSfei 于
16:43 编辑 ]
帖子3389&精华0&积分3757&豌豆0 &阅读权限50&在线时间1735 小时&注册时间&最后登录&
冰橙子外挂？
帖子1857&精华0&积分2134&豌豆0 &阅读权限40&在线时间779 小时&注册时间&最后登录&
冰橙子？反正我的是不能用了
踏踏实实回贴...勤勤恳恳灌水...
帖子281&精华0&积分353&豌豆0 &阅读权限30&在线时间172 小时&注册时间&最后登录&
应该是冰橙子外挂
本人代理7喜/神话外挂,需要的可以联系本人,都可以免费试用(有限制的).
帖子2336&精华0&积分2324&豌豆0 &阅读权限40&在线时间456 小时&注册时间&最后登录&
建议不用冰城子外挂 我的卡巴斯基一查 有木马阿
帖子3492&精华0&积分3585&豌豆11 &阅读权限50&在线时间1439 小时&注册时间&最后登录&
冰橙子我觉得是极品外挂 尤其那个暗杀 超牛 喜欢手动的绝对喜欢
我跟跟其他外挂比试&&均胜出&&至少我认为 龙太子也是非常有眼光的&&\
和我一样 哈哈&&
唉&&我昏了头了 盛大说封外挂 我却又买了2个冰橙子外挂&&现在不知道怎么办
帖子912&精华0&积分936&豌豆0 &阅读权限40&在线时间259 小时&注册时间&最后登录&
没用过！！！
帖子9572&精华0&积分9857&豌豆0 &阅读权限70&在线时间1254 小时&注册时间&最后登录&
说实话,跟天火是没个比!!!!
放弃该放弃的是无奈,放弃不该放弃的是无能；不放弃该放弃的是无知，不放弃不该放弃的是执着。
帖子3389&精华0&积分3757&豌豆0 &阅读权限50&在线时间1735 小时&注册时间&最后登录&
我喜欢用冰橙子
好处 1）现在免费了
& &&&2）适合买卖，记录私聊功能不错
& &&&3）掉了后不要重新设置
帖子102&精华0&积分114&豌豆0 &阅读权限30&在线时间63 小时&注册时间&最后登录&
不能用了！被盛大封掉了！！！！！！！！！！
帖子3195&精华0&积分3344&豌豆0 &阅读权限50&在线时间938 小时&注册时间&最后登录&
是用橘子做的外挂吧~大概是这样
帖子3791&精华3&积分7027&豌豆0 &阅读权限70&在线时间2191 小时&注册时间&最后登录&
我法师用那个，别个看了我的速度都叫变态，暗杀功能好
帖子8603&精华0&积分9323&豌豆0 &阅读权限70&在线时间1094 小时&注册时间&最后登录&
是传奇冰橙子
魔兽世界真的好好玩!!!~
帖子1306&精华0&积分1538&豌豆0 &阅读权限40&在线时间906 小时&注册时间&最后登录&
冰橙子现在是免费的
帖子1181&精华0&积分1887&豌豆0 &阅读权限40&在线时间2256 小时&注册时间&最后登录&
橘子就是橙子&&所以应该是冰橙子外挂
其實縂有一些東西終究要在風中逝去，哪怕這種逝去，會讓整個世界變得空當，從來不知道冬天的風這麽寒冷，這種痛徹心扉的冷只有在孤單的時候才體會得到！
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