system,CNS)炎性脱髓鞘疾病。NMOSD的发病机制主要与水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)抗体相关,是不同于多发性硬化(multiple myelitis,LETM)为主要临床特征,复发率及致残率高。
早在19世纪,由Devic描述了一组视神经和脊髓相继严重受累的病例,最终命名德维克病(Devic disease),又名视神经脊髓炎(neuromyelitis
optica,NMO)。NMO曾被归属为MS的特殊亚型,2004年Lennon等研究并证实AQP4-IgG高度聚集于脊髓灰质、中脑导水管脑室周围的星形胶质细胞足突中,直接参与了NMOSD的发病。2006年Wingerchuk将AQP4-IgG纳入NMO诊断标准。对AQP4-IgG的深入研究发现,某些局限形式的脱髓鞘疾病,如单发或复发性ON(ON/r-ON)、单发或复发性LETM(LETM/r-LETM)、伴有风湿免疫疾病或相关自身免疫抗体阳性的ON或LETM等,与NMO具有相同或类似的发病机制。Wingerchuk等2007年把上述临床表型命名为NMOSD。2015年,国际NMO诊断小组(International
glycoprotein,MOG)抗体,其临床表现与NMOSD存在着一定的异质性。目前,更多的学者认为MOG-IgG是一种特异性致病抗体,并将其相关疾病命名为MOG-IgG相关疾病(MOG-IgG associated
2020年发布了基于住院登记信息的流行病学数据;同时国际上完成了多项针对AQP4-IgG阳性NMOSD的RCT研究,均取得了显著疗效;一些新型作用靶点的单克隆抗体药物在中国食品药品监督管理局递交了申请,已经或即将获批上市;NMOSD治疗迎来了高效、高循证医学证据治疗的时代。基于对流行病学及新药物循证数据的更新以及MOGAD的定义分类,完善疾病管理,中国免疫学会神经免疫分会组织国内专家对NMOSD指南进行了改版更新。
NMOSD的病因不明,吸烟、低维生素D水平、EB病毒感染等环境因素与遗传易感的共同作用导致了疾病的发生。流行病学数据显示,依据2015年诊断标准,NMOSD患病率在全球各地区约为(0.5-10)/(10万人·年),在非高加索人群中更为易感。2020年中国发布了基于住院登记系统的数据,NMOSD发病率约为0.278/(10万人·年),儿童0.075/(10万人·年),成人0.347/(10万人·年)。NMOSD见于各年龄阶段,以青壮年居多,平均发病年龄约40岁;AQP4-IgG阳性患者,女男患病比例高达(4.7-11)∶1。NMOSD为高复发、高致残性疾病,90%以上为多时相病程,其中40%-60%在1年内复发,约90%在3年内复发。自然病程患者中,约50%在5-10年内遗留有严重的视觉功能或运动功能障碍。
NMOSD有6组核心临床症候:ON、急性脊髓炎、极后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征和大脑综合征;同时具有与之相对应的影像学特征性表现。具体见表1、图1-3。
assay,ELISA)较为敏感,但特异度有所降低,不推荐作为确立诊断的检测方法,但纵向监测抗体滴定度对疾病进展和治疗的评估有一定价值。
压力多数正常;急性期白细胞多大于10×10^6/L,约1/3患者大于50×10^6/L,少数病例可达500×10^6/L;可见中性粒细胞及嗜酸粒细胞增多。急性期生化:蛋白多明显增高,可大于1g/L,糖及氯化物多正常;约20%患者CSF特异性寡克隆区带(OCB)阳性,IgG明显增高。
MOG-IgG是MOGAD的生物诊断标志物,几乎不与AQP4-IgG同时阳性,具有重要鉴别诊断价值。推荐采用CBA法对血清及CSF MOG-IgG进行检测。需要注意的是,一些疾病急性期可表现为一过性MOG-IgG阳性,需结合临床进行解读。
3.4 其他自身免疫抗体
约近50%AQP4-IgG阳性NMOSD患者合并其他自身免疫抗体阳性,常见有血清抗核抗体(ANAs)、抗SSA抗体、抗SSB抗体、甲状腺过氧化酶抗体(TPO)阳性等。
血清NfL作为神经元损伤的生物标记物可在多种疾病中被观察到。尽管其特异度不高,但在动态反映神经元损伤程度上被认为是较好的生物学指标,有利于观察疾病的进展及不可逆性损伤,可以作为NMOSD残障进展和治疗评价的生物学指标,同时需要综合如高血压、糖尿病、脑梗死等合并症因素的共同影响。
NMOSD也可以表现为一些理化指标的异常:如高三酰甘油血症、肌酸激酶异常等。
视力多明显下降,严重患者残留视力小于0.1,甚至全盲。
可单眼或双眼受累,表现为各种形式的视野缺损。
慢性病变多有视神经萎缩,表现为视乳头苍白。
多有明显异常,P100波幅降低及潜伏期延长,严重者诱发不出波形。
NMOSD的诊断原则:以“病史+核心临床症候+影像特征+生物标记物”为基本依据,以AQP4-IgG作为分层,并参考其他亚临床及免疫学证据做出诊断,此外还需排除其他疾病可能。NMOSD诊断标准(IPND,2015)见表2。
NMOSD的诊断及鉴别诊断至关重要,需要注意疾病的复杂性以及检测方法的局限性等因素影响。NMOSD患者首次发作或病程在某一阶段AQP4-IgG检测均可能为阴性。对于早期或临床及影像特征不典型的病例,应该充分完善实验室及其他相关检查,同时与可能疾病相鉴别,并进行动态随访,查找相关支持或排除证据。对合并其他自身抗体阳性患者,如自身免疫性脑炎(autoimmune
encephalitis,AE),需结合临床综合评价哪一个是责任致病抗体,切忌唯抗体阳性诊断。
(1)CNS炎性脱髓鞘病:MOGAD、MS、ADEM、TDLs等;(2)系统性疾病:系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、结节病、系统性血管炎等;(3)血管性疾病:缺血性视神经病、脑小血管病、脊髓硬脊膜动静脉瘘、脊髓血管畸形、亚急性坏死性脊髓病等;(4)感染性疾病:结核、艾滋病、梅毒、布氏杆菌感染、热带痉挛性截瘫等;(5)代谢中毒性疾病:中毒性视神经病、亚急性联合变性、肝性脊髓病、Wernicke脑病、缺血缺氧性脑病等;(6)遗传性疾病:Leber视神经病、遗传性痉挛性截瘫、肾上腺脑白质营养不良等;(7)肿瘤及副肿瘤相关疾病:脊髓胶质瘤、室管膜瘤、淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、脊髓副肿瘤综合征等;(8)其他:颅底畸形、脊髓压迫症等。
NMOSD的治疗分为急性期治疗、序贯治疗(预防复发治疗)、对症治疗和康复治疗。
NMOSD药物治疗原则:NMOSD任何一次临床发作均有可能带来不可逆性损伤;其残障主要归因于发作后视觉功能缺损的累积。对于AQP4-IgG阳性以及AQP4-IgG阴性复发病程的患者,一经诊断应尽早开始序贯治疗,并坚持长程治疗。
NMOSD治疗药物的选择应在遵循循证证据基础上,结合安全性、有效性以及患者意愿进行。长期免疫抑制治疗有增加机会性感染和肿瘤的风险,推荐定期进行安全及有效指标监测,有条件的地区单位可开展免疫抑制剂药物基因筛查及血药浓度监测,做到个体化指导。
近年来,一些新兴治疗靶点单克隆抗体药物不断涌现,RCT研究结果显示出显著疗效,为NMOSD治疗领域提供了更高的循证依据。国际上已有3种药物被美国FDA或欧盟正式批准用于治疗NMOSD,包括补体抑制剂、IL-6受体阻断剂以及B淋巴细胞耗竭剂。2021年4月30日中国国家药品监督管理局正式批准萨特利珠单抗用于治疗12周岁以上AQP4-IgG阳性的NMOSD患者,成为中国大陆首个获批NMOSD治疗适应证的药物。
治疗目标:减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症。
治疗人群:有客观临床及影像发作证据的急性发作期患者。
7.1.1 糖皮质激素(以下简称“激素”):静脉注射甲泼尼松龙(intravenous methylprednisolone,IVMP)治疗可促进NMOSD急性期患者神经功能恢复(A级推荐)。
(1)治疗原则:对于急性发作或复发患者IVMP治疗可迅速阻断病情进展,待病情稳定后,遵循先快后慢原则,逐渐阶梯减量,同时需视序贯药物起效时间,最终减至小剂量长期维持或停用。
(2)推荐用法:甲泼尼松龙1g静脉点滴,1次/d,3-5d;视病情减量至500mg静脉点滴,1次/d,3d;240mg静脉点滴,1次/d,3d;120mg静脉点滴,1次/d,3d;改为泼尼松60mg口服,1次/d,5-7d;50mg口服,1次/d,5-7d;顺序阶梯递减至中等剂量30-40mg/d后,依据序贯免疫治疗药物起效时效快慢,逐步放缓减量速度,例如每2周递减5mg,至5-10mg口服,1次/d,长期维持或停用。
(3)注意事项:在激素冲击后,需衔接序贯治疗药物。静脉激素冲击治疗应注意静滴速度,推荐持续3-4h缓慢静滴。推荐同时应用质子泵抑制剂预防上消化道出血,对于年龄较大患者,应监测凝血功能,预防发生血栓。激素其他常见副作用包括电解质紊乱以及血糖、血压、血脂异常等。注意补钾、补钙、补充维生素D,较长时间应用激素可加用双磷酸盐类药物。尽可能减少中等剂量以上激素疗程,以预防骨质疏松、股骨头坏死等并发症。
exchange,PE)及免疫吸附(immunoadsorption,IA):PE的治疗机制是从血液循环中消除病理性AQP4-IgG、补体和细胞因子。此外,还可引起抗体再分布的脉冲诱导和随后的免疫调节变化,改变细胞因子平衡和Fc受体活化的修饰。IA作为PE的一种新型替代治疗方法,是将患者的血浆通过特定免疫吸附柱吸附去除抗体和免疫复合物后重新输回体内。IA通过选择性吸附致病性抗体,起到类似PE的作用机制,同时无需血浆补充。推荐有条件的单位可以开展。
对于中重度发作的NMOSD患者,早期PE/IA或与IVMP联合应用对促进长期临床功能残障恢复有益(A级推荐)。
(1)治疗原则:对高AQP4-IgG抗体滴定度、重症、视功能损害严重、激素冲击疗效不佳或不耐受IVMP患者早期联合或辅助治疗。
(2)推荐用法:PE/IA,单次置换剂量以患者血浆容量的1.0-1.5倍为宜,隔日1次,2周内重复5-7次。
(3)注意事项:PE需有创静脉置管,应避免导管相关感染,在置换过程中注意心脏负荷相关低血压及过敏、电解质紊乱等。
7.1.3 静脉注射人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIg):对大剂量甲泼尼松龙冲击疗效不佳的患者,IVIg可能对NMOSD急性期残障功能恢复有益(B级推荐)。
(1)治疗原则:对激素冲击疗效不佳、合并感染、低免疫球蛋白血症及妊娠期患者可选择IVIg治疗。
(2)推荐用法:人免疫球蛋白,0.4g/(kg·d),静脉点滴,连续5d为1个疗程。
(3)注意事项:应避免IVIg后马上进行PE治疗。在治疗过程中注意心脏负荷、高血液黏稠度及过敏等。
7.2 序贯治疗(预防复发治疗)
治疗目标:预防复发,减少疾病反复发作导致的神经功能障碍累积。
治疗人群:适用于AQP4-IgG阳性以及AQP4-IgG未知或阴性、复发病程的NMOSD患者。确诊后尽早启动治疗,并坚持长程治疗。
治疗药物:分为单克隆抗体药物及免疫抑制剂两大类。按照循证证据级别及国内药物可及性推荐如下:
7.2.1 萨特利珠单抗(satralizumab):该药是一种人源化IgG2亚型重组抗IL-6R单克隆抗体,可通过阻断IL-6R的信号传导达到抑制淋巴细胞炎症过程的作用。萨特利珠单抗单药或联合传统免疫抑制剂可显著延缓AQP4-IgG阳性NMOSD患者的疾病复发时间(A级推荐)。
(1)治疗人群:12周岁以上儿童及成人AQP4-IgG阳性的NMOSD患者。
(2)推荐用法:萨特利珠单抗120mg皮下注射,首次先给予负荷剂量:第0、2、4周皮下注射;以后每4周重复皮下注射。
(3)注意事项:萨特利珠单抗耐受性良好,常见不良反应有鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染、中性粒细胞轻度下降等。推荐在第一次用药前进行乙型肝炎病毒(HBV)和结核病筛查。在开始治疗的1年内,每4周定期监测肝功能及中性粒细胞。
7.2.2 利妥昔单抗(rituximab,RTX):RTX是一种人鼠嵌合性CD20单克隆抗体,通过B细胞耗竭最大程度减少浆细胞继而减少抗体产生,从而减少抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated
cytotoxicity,ADCC)。RTX能显著减少NMOSD的复发和减缓神经功能障碍进展(A级推荐)。
(1)推荐用法:国际方案:按体表面积375mg/m2静脉滴注,每周1次,连用4周;或1000mg静脉滴注,共用2次(间隔2周)。国内方案:单次500-600mg静脉滴注,或100mg静脉滴注,1次/周,连用4周,6-12个月后重复应用。大部分患者治疗后可维持B淋巴细胞耗竭约6-8个月。推荐监测B淋巴细胞亚群,若CD19或CD20阳性细胞比例>1%或CD27阳性记忆性B淋巴细胞比例>0.05%,则建议重复进行RTX注射治疗。
(2)注意事项:RTX表现出可接受的耐受性,不良事件主要为输液相关的不良反应;RTX开始静脉点滴速度要慢,输注前可应用对乙酰氨基酚、泼尼松龙以减少副反应;RTX不良反应多见中性粒细胞减低,少部分患者出现低免疫球蛋白血症;对卧床患者,有继发严重感染可能,如卡氏肺孢子虫性肺炎。
mofetil,MMF):MMF为T细胞免疫抑制剂,能特异性抑制淋巴细胞嘌呤从头合成途径中次黄嘌呤核苷酸脱氢酸(IMPDH)的活性,因而具有强大的抑制淋巴细胞增殖的作用。MMF能减少NMOSD的复发和减缓神经功能障碍进展(B级推荐)。
(2)注意事项:MMF依从性较好,副作用主要为胃肠道症状和继发感染机会。可监测MMF血药波谷及波峰浓度。
7.2.4 硫唑嘌呤(azathioprine,AZA):AZA为广谱免疫抑制剂,能抑制DNA、RNA及蛋白质的合成,从而抑制淋巴细胞的增殖,阻止抗原敏感淋巴细胞转化为免疫母细胞,产生免疫作用。AZA能减少NMOSD的复发和减缓神经功能障碍进展(B级推荐)。
(1)推荐用法:按体重2-3mg/(kg·d),通常在AZA达到优效以后(4-5个月)将泼尼松渐减量至小剂量长期维持。
(2)注意事项:AZA的不良反应发生概率较高。常见不良反应有:白细胞降低、肝功能损害、恶心呕吐等胃肠道副反应,可增加肿瘤风险。首次应用前可测定硫代嘌呤甲基转移酶(TMTP)活性或相关药物基因检测;推荐定期监测血常规和肝功能及AZA血药浓度。
7.2.5 氨甲蝶呤(methotrexate):该药为广谱免疫抑制剂,是一种二氢叶酸还原酶抑制剂。小样本临床研究表明,氨甲蝶呤单用或与泼尼松合用能减少NMOSD复发和功能障碍进展(B级推荐)。
(1)推荐用法:15mg/周,单用或与小剂量泼尼松合用。
(2)注意事项:其耐受性和依从性较好。副作用主要有白细胞减少及继发感染。
7.2.6 托珠单抗(tocilizumab):该药是针对IL-6R为靶点的单克隆抗体,通过抑制IL-6从而在阻断T细胞活化、浆细胞免疫球蛋白分泌、巨噬细胞活性等过程中发挥作用。与AZA比较,托珠单抗可显著降低AQP4-IgG阳性患者的疾病复发(B级推荐)。
(1)推荐用法:8mg/kg,静脉输注,每4周重复1次。
(2)注意事项:托珠单抗可导致淋巴细胞减少、贫血和转氨酶升高。推荐在第一次用药前进行HBV和结核病筛查。在开始治疗的1年内,每4周定期监测肝功能及中性粒细胞。
他克莫司(tacrolimus):他克莫司又名FK506,是从链霉菌属中分离出的发酵产物,隶属于大环内酯类,是一种强力的新型免疫抑制剂,主要通过抑制白介素-2(IL-2)的释放,全面抑制T淋巴细胞发挥作用。小样本临床试验表明他克莫司对减少NMOSD复发和减缓神经功能障碍进展有一定疗效(C级推荐)。
(1)推荐用法:2-3mg/d,分2次空腹口服。
(2)注意事项:他克莫司可导致血糖升高、血镁降低、震颤、肝肾功损害以及罕见的骨髓抑制。推荐在第一次用药前进行HBV和结核病筛查。有条件时可监测他克莫司血药浓度,谷浓度在4-10ng/mL。
7.2.8 环磷酰胺:该药为烷化剂,可用于其他治疗无效时的替代治疗,为二线药物。小样本临床试验表明环磷酰胺对减少NMOSD复发和减缓神经功能障碍进展有一定疗效(C级推荐)。
(1)推荐用法:600mg静脉滴注,1次/2周,连续5个月;600mg静脉滴注,每个月1次,共12个月。年总负荷剂量不超过10-15g。
(2)注意事项:主要副作用有恶心、呕吐、感染、脱发、性腺抑制、月经不调、停经和出血性膀胱炎。预防出血性膀胱炎可同时应用美司钠(uromitexan)注射,恶心和呕吐可适当应用止吐药对抗。白细胞减少时应及时减量或停用。
7.2.9 米托蒽醌:通过抑制拓扑异构酶II,导致B细胞和T细胞计数减少。该药为二线药物,对于其他药物治疗效果不佳者可作为替代治疗。米托蒽醌能减少NMOSD复发(C级推荐)。
(1)推荐方法:按体表面积(10-12)mg/m2静脉滴注,每个月1次,共3个月,后每3个月1次再用3次,总量不超过100mg/m2。
(2)注意事项:主要副作用为心脏毒性和治疗相关的白血病。应用米托蒽醌治疗致使发生心脏收缩功能障碍、心功能衰竭和急性白血病的风险分别为12%、0.4%和0.8%。使用时应注意监测其心脏毒性,每次注射前应检测左室射血分数(LVEF),若LVEF<50或较前明显下降,应停用米托蒽醌。此外,因米托蒽醌的心脏毒性有迟发效应,整个疗程结束后,也应定期监测LEVF。
伊纳利珠单抗(inebilizumab,MEDI-551):该药是一种人源化的IgG亚型CD19单克隆抗体,可导致B细胞及表达CD19的浆细胞耗竭,从而抑制抗体及补体依赖性细胞毒性作用。伊纳利珠单抗可显著降低NMOSD患者的疾病复发和减缓残疾进展(A级推荐)。
(2)推荐用法:初始负荷剂量,第0、2周300mg,静脉注射。以后每6个月重复静脉注射300mg。
(3)注意事项:常见不良事件为尿路感染、关节痛、输液反应、鼻咽炎、头痛和背痛,输液相关反应及感染发生率较低。推荐在第一次用药前进行HBV和结核病筛查。治疗期间监测免疫球蛋白水平。
美国FDA已经授予MEDI551突破性疗法称号,用于治疗成人AQP4-IgG阳性NMOSD。国内尚未上市。
依库珠单抗(eculizumab):该药是一种重组人源化的IgG2/4单克隆抗体,为终端补体蛋白C5抑制剂,可以防止其分裂成C5a和C5b片段参与的补体级联反应,从而阻断炎症和膜攻击复合体形成,减少星形胶质细胞的破坏和神经元的损伤。依库珠单抗单药或联合传统免疫抑制剂可显著降低AQP4-IgG阳性患者的疾病复发(A级推荐)。
(2)推荐用法:推荐方案为第0、2、3、4周900mg,以后每2周1200mg。采用静脉注射,输注时间控制在25-45min(欧盟)或35min(美国),每次注射后应继续监测患者1h。如果在给药期间发生不良事件,医师可自行决定减缓或停止输液,总输液时间不得超过2h。
(3)注意事项:有增加脑膜炎球菌和包裹性细菌感染的风险,推荐首次用药前2周接种脑膜炎球菌疫苗。常见不良反应是上呼吸道感染、头痛、鼻咽炎和恶心。
依库珠单抗是2019年欧盟、美国、加拿大和日本特别批准的第一个用于治疗成人AQP4-IgG阳性NMOSD患者的药物。国内尚未上市。
7.3 应该避免应用的药物
一些治疗MS的药物,如β干扰素、芬戈莫德、那他珠单抗、阿伦单抗可能会导致NMOSD的恶化,不推荐应用。
7.4 生育期患者应用免疫抑制剂的相关风险
NMOSD患者妊娠期复发的概率与非妊娠期相似;分娩或流产后的0-6个月复发率显著升高。年龄较小、AQP4-IgG滴度较高和治疗不足的患者发生妊娠相关疾病的风险较高。对于育龄期患者,激素及人免疫球蛋白是安全的,其他免疫抑制剂及单克隆抗体药物尚缺乏充足临床循证数据,不推荐或谨慎使用。
7.5.1 痛性痉挛:卡马西平、加巴喷汀、普瑞巴林、巴氯芬等药物。
7.5.2 慢性疼痛、感觉异常:阿米替林、普瑞巴林、选择性5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁药物(NaSSA)。
7.5.3 顽固性呃逆:巴氯芬。
7.5.5 乏力、疲劳:莫达非尼、金刚烷胺、氨吡啶(钾通道阻滞剂)。
7.5.6 震颤:盐酸苯海索、盐酸阿罗洛尔等药物。
7.5.7 膀胱直肠功能障碍:尿失禁可应用丙咪嗪、奥昔布宁、哌唑嗪、盐酸坦索罗辛等;尿潴留应导尿,便秘可用缓泻药,重者可给予灌肠处理。
7.5.8 性功能障碍:改善性功能药物等。
7.5.9 认知障碍:胆碱酯酶抑制剂等。
7.5.10 肌张力增高:巴氯芬,肉毒毒素A。
7.5.11 其他:对于合并高胆固醇、高三酰甘油血症患者,推荐他汀类药物降脂治疗。
NMOSD的康复治疗同样重要。对伴有肢体、吞咽等功能障碍的患者,应早期在专业医生的指导下进行相应的功能康复训练,在应用大剂量激素治疗时,避免过度活动,以免加重骨质疏松及股骨头负重。当激素减量到小剂量时,可鼓励活动,进行相应的康复训练。生活中保持心情愉快,戒烟,不饮酒,作息规律,合理饮食,保持适当户外阳光下活动,补充维生素D等。
一个多世纪以来,人们对NMOSD的认识取得了长足的进步,AQP4-IgG的发现以及参与NMOSD发病的机制研究进一步促进了免疫治疗靶点相关药物的研发,新的高效治疗药物如选择性补体抑制、IL6-R阻断、B细胞耗竭等单克隆抗体的应用研究提供了更高的循证医学证据。这些新的药物疗法获批无疑将成为NMOSD治疗的一个里程碑。
执笔者:黄德晖(解放军总医院第一医学中心神经内科)
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作者:中国免疫学会神经免疫分会
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