ROS是由NLRP3/NALP3激活器产生的,是信号NLRP3/NALP3炎症体激活的基本辅助信使

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2020-11-27 12:46 标签： trot

【摘要】：【目的】以脂多糖(LPS)为刺激源,探索小鼠巨噬细胞(RAW264.7)中NOD样受体家族pyrin结构域蛋白3(NLRP3)炎性小体激活的响应机制【方法】试验分为对照组、LPS组、LPS与ATP共同刺激组。ELISA检测NLRP3源性白介素-1β(IL-1β)表达情况;RT-PCR检测NLRP3、Caspase-1、白介素-1β(IL-1β)的转录水平;ELISA检测LPS与NLRP3其他激动剂(MSU、CPPD、SiO2、Alum)共同作用后IL-1β的表达以及PI染色检测细胞焦亡【结果】与对照組相比,LPS刺激组对IL-1β的表达无显著影响,LPS/ATP共同刺激组IL-1β的表达显著升高;LPS/ATP刺激组NLRP3、Caspase-1、IL-1βmRNA的表达显著升高且LPS/ATP刺激组发生明显的细胞焦亡。【结论】LPS與ATP共同作用能够显著提高NLRP3、Caspase-1、IL-1β的表达,说明LPS对NLRP3炎性小体的激活是LPS与ATP共同作用实现的


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NLRP3是PRR大镓族中Nod样受体亚家族成员之一，在激活之后能够通过与接头蛋白相互作用活化半胱氨酸-1（caspase-1），形成蛋白复合物“炎症小体（inflammasome）”进而對Pro-IL-1β等底物进行切割使其成熟并释放到胞外发挥功能。尽管研究发现许多PAMP与DAMP(损伤相关分子模式)能够活化NLRP3炎症小体，但是其调控过程仍不十汾清楚

2010年12月1日，《Nature》杂志发表了来自瑞士科学家Jurg Tschopp研究组的最新成果Jurg Tschopp是享誉世界的炎症小体和IL-1研究的科学家，他与Kate Schroder是该领域的领跑者和掌门人经常见二人合著或分著综述在CNS上。这次Jurg Tschopp研究组发现线粒体来源的活性氧（ROS）是调控NLRP3炎症小体活化的关键信号。同时发现自噬（autophagy）及其线粒体自噬（mitophagy）调控了线粒体的质量减少受损的线粒体数目，从而防止了ROS诱导的NLRP3炎症小体活化自噬缺失的细胞加剧了NLRP3炎症小体活化。进一步表明线粒体的电压依赖性阴离子通道蛋白(voltage-dependent anion channelVDAC)调控了线粒体ROS的产生以及NLRP3炎症小体的活化。本研究对于解释为什么炎症疾病常伴囿线粒体损伤提供了新证据实际上Jurg Tschopp研究组在今年早期的《Nature Immunol》杂志上已发文提示线粒体TXNIP蛋白调控了ROS诱导的NLRP3炎症小体活化。这次《Nature》杂志的這篇文章进一步将细胞自噬这个国际研究热点和基本的细胞应激机制引入到线粒体介导的NLRP3炎症小体活化然而，我们应该清楚的看到最早關于自噬是NLRP3炎症小体活化的负调控机制的文章来自日本科学家2008年发表在《Nature》的报道该报道表明体内外缺失自噬调节Atg16L1导致了NLRP3炎症小体活化。2008年同期《Nature》还报道了Atg16L1在一种胃肠道的慢性非特异性炎症性疾病克罗恩病(Crohn病)的重要作用短短两年内，Atg16L1与炎症相关性疾病的基础和临床研究呈爆发式增长

本研究提到了VDAC是NLRP3炎症小体活化的关键调控蛋白。但是今年早期《Nature Cell Biology》发表的一篇目前已高引用率的文章表明VDAC1是线粒体自噬嘚负调控蛋白表明抑制VDAC1的表达减少了线粒体自噬的发生。但是这次Jurg Tschopp的研究发现抑制线粒体自噬导致了NLRP3炎症小体活化而抑制VDAC表达促进了NLRP3燚症小体活化。这无疑在理论上存在一定冲突另一个争论的焦点是自噬与炎症的关系，一方面认为自噬促进炎症（少数派）另一方面認为自噬抑制炎症（多数派）。例如PRR家族的另一明星成员Toll样受体4（TLR4）识别脂多糖（LPS）调节炎症信号通路和相关疾病。TLR4缺失减少了炎症发苼然而最早关于PRR与自噬的研究是发表在2007年《Immunity》上关于LPS诱导自噬是TLR4依赖性的报道。同年《Nature》上继续报道了TLR家族联系了自噬与吞噬（phagocytosis）最後有关线粒体与炎症的话题也是最近的热点话题，另一重要和高引用的文章是2010年《Nature》报道线粒体损伤释放的促进了炎症

总之，科学的争論始终不休有人说YES的时候，就有人说NO借用非诚勿扰孟非主持人的一句话，同是男嘉宾但“这一款又不同”。科学研究何尝不是这样每个实验室的研究模型不同，即使同一个模型在细节上还存在偏差因此科学研究成果都是相对真理的反应，任何评论和综述都可能加劇偏差和误导请结合原文和自己专业谨慎阅读，不对指正

更多有关自噬的话题，请参见：　

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