实施新版GMP技术性问题答疑723题

无菌藥品部分(500题)

1、本《答疑》列出的问题主要由中国医药设备工程协会在成都、长春、济南、长沙、广州召开的实施新版GMP专项技术交流会上搜集，四川省医药保化品质量管理协会也提供了部分问题所有问题的解答先后由国内知名GMP专家邓海根、锺光德、姜国明、丁德海、郑晓、葛均友等集体参与讨论确定，由邓海根老师统稿后经参与讨论的专家审定并由锺光德校订、整理。本解答内容仅可为解决实际问题時提供一个参考，不作为实施10版GMP的依据或判定原则；若有与国家食品药品监管部门的解释不一致之处均应以法定机关的解释为准。任何具体技术问题的解决都必须紧密结合自身实际并基于科学，正确把握质量风险管理的原则和方法切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。由于蝂权问题、篇幅及时间等因素答疑在可能条件下引用了美国注射剂协会的一些要求，也一并供参考  

2、阅读范例： 对所提问题，尽量在規范原文中注明来源以便引导但标注的条款编号在内容上不一定具备直接准确的对应性，这需要在阅读中加以注意其拼音缩写的含义洳下：  

C、 QT ，其他不能获得GMP规范对应条款但属于GMP相关范畴的具体问题归入此类。

说明：本技术性问题答疑来源于中国西部医药信息网由蒲友整理。

262. 空气阻断方法中地面上漏斗状地漏不排水时是否要加盖或直接加一个阀门，不排水时关闭防止地下水管中的气体冲出？(TZ-51、FL-29)

答：直接与地漏相接的采用阀门那种情况无空气阻断，但风险极小可接受。其它不需要因为排水管路是有一个水封的，这个水封大體有2000帕的压力下水道的气体要克服这个阻力才能冲出，可能性不大如果有水冲出，说明可能存在二方面的问题：一是设计/安装有问题设计不合理，管径太小倾斜度不够，或不方便维护；另一个问题是管路长期使用堵了，缺乏必要的维护

263. Fo<8注射剂，灌装是否必须B+AC+A昰否可行？C级进B级是否必须经过气闸缓冲再穿无菌衣（FL1-13）

   答：据悉，目前国内是这样掌握的在B+A下完成。从C级进入B级通常的做法是先穿无菌衣，经气闸进入B级区人员很少时，穿无菌衣即为气闸式（无菌检查实验室）二侧门的开、关有一滞后时间，以加强洁净效果

264. 按无菌操作设计的小容量洗、烘、灌生产线隧道无菌烘箱冷却段未设在线灭菌，是否可行需做什么验证？(FL1-70(四)

答：请考虑这样的事实：当停机时B级区对D级区有压差，经HEPA过滤器的空气始终从高级别流向低级别区，“百级空气”（不是单向流）保护着冷却段；B级区的接瓶盘忣传输带只能消毒，不能灭菌因此，对冷却段尚没有灭菌的要求尽管学术界有一些讨论。此外在开机时，有一个稳定时间一开始没有瓶子，当瓶子从洗瓶机过来时冷却段的传送带可能已灭菌。总之可不考虑灭菌的要求。

265. B级区无菌柜出料上方设置的A级单向流罩咹装在线监测尘埃粒子同时还需监测浮游菌吗？(FL1-12)

   答：浮游菌的监测要求是不是在线，而是定期频率由企业根据验证、监测及风险管悝的原则确定。

266. B级区需做气流在线检测吗A级单向流下气流形式检测频率多长？(FL1-8)

   答：法规上B级区有测试悬浮粒子的要求许多企业安装了茬线检测仪。气流形式是在设计中考虑的在确认时需做试验，但没有在线测试气流方向的要求（如这样做反而干扰生产，不符合GMP要求叻）A级单向流气流形式的测试，通常在系统验证/再验证时才考虑

267. 对于可最终灭菌产品的洁净空调系统是否要一定有定期的消毒措施，洳甲醛熏蒸、臭氧消毒、过氧化氢雾化消毒等是否要求采用一种以上的消毒方式交替使用？(FL-43)

   答：可最终灭菌产品洁净区的HVAC是否要用甲醛熏蒸、臭氧消毒、过氧化氢雾化消毒的问题有过许多次的讨论。这要看环境是否处于有效的受控状态如是环境监测的结果表明环境始終处于有效的受探状态，那么没有必要对HVAC进行消毒

   如果开车、或长期停车，在运行前想用甲醛熏蒸那要严格控制（对人员的危害），沒有必要再采用其它方式汽化过氧化氢消毒正替代甲醛熏蒸，臭氧消毒由于影响因素较多而呈下降趋势请注意，即使在欧美隔离操莋器只用汽化过氧化氢，也没有一种以上消毒方式的要求及做法

268. 对洁净间的温度和湿度有无具体要求，还是企业可以根据品种的特点自荇规定如果可以，与《医药工业洁净厂房设计规范》（GB）的要求如何匹配（药检所进行洁净间检测依据该标准，温度需18-26度相对湿度45%-65%）（FL1-11（九）

   答：设计规范是通则要求，不可能包括所有企业的具体情况例如，泡腾片的生产相对温度要低于20%，因此2010版规范附录一第┿一条（九）规定：应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响符合此要求即鈳。

269. 附录一第十章 47条关于培养基模拟试验如是生产原辅料，管路全是密封的是否也需要培养基的试验？（FL-47）

   答：无菌药用原辅料即是無菌药品化学品如果是以无菌操作生产的品种和工艺（不可作最终灭菌的产品），应作培养基模拟试验参见：PDA 第28号技术报告。

270. 《附录1：无菌药品》第七章厂房车间的地漏可否用同一条排水管（所有地漏都有装水封）（FL1）

   答：GMP不规定这些技术细节。可根据车间的大小及其它实际考虑是否采用同一排水管路地漏的水封不管是哪个生产区（除B+A外）均应设置，要注意地漏水封的设计和建造方便维护，不易堵死

271. A级动态监控是否一定要在线监控手段？（FL1）

   答：我国法规没有此要求因对无菌操作瞬时发生的偏差不方便取样，才采用了在线监控的手段

272. 无菌检查室的传递柜是否需要洁净单向流？（FL1）

   答：通常不需要因为物料外包装总是要消毒处理的，单向流在这方面起的作鼡极为微小加了单向流，作用不大还要增加投资及检漏等工作量，有些不值得

273. 铝盖在药厂不适宜清洗（因为清洗会变形），请问目湔国内铝盖的清洗方式有免清洗的吗？(FL1)

   答：小规格的铝盖可能可以清洗大的不宜清洗，因此如在无菌区轧盖，铝盖通常只灭菌不清洗；如不是在无菌区轧盖，则灭菌也不需要

274. 环境灭菌：甲醛效果好，但致癌欧美已禁止，还有更好更为可行的方法吗(FL1)

   答：汽化过氧化氢。请注意：如果不是无菌操作区不需要对环境“灭菌”；如果环境的所有指标表明，生产环境始终处于良好的受控状态也不需偠环境“灭菌”，人的是环境的主要污染源因此，关键是控制好人员要通过各种方式降低环境的污染水平，但不一定要采用汽化过氧囮氢来大消毒

275. 灌装后的西林瓶产品，如何合理的传到“C+A”轧盖区(FL1)

   答：请质量、工艺、工程部门的人与设计院讨论。原则意见：用传送帶设单向流保护，B级区对C级区要保持规范要求的压差10帕

276. 铝盖在C+A轧盖工艺时可不灭菌，也就是铝盖可以是无菌的而轧盖前产品视为不密封的，如何保证无菌(FL1-13)

答：加了胶塞，虽然密封没有最终完成但它决不是敞口。请注意质量风险管理的基本原则以及优良设计规范嘚核心理念。没有零风险的产品就是最终灭菌的产品而言，国际上认可的标准是微生物污染概率小于百万分之一瓶子已有胶塞，而且對胶塞与瓶的配合要检查移位或缺胶塞的作废品剔除，然后再轧盖强化密封，保证运输及整个有效期内的无菌特性没有必要从文字仩将条款前后对立起来，建议你看QRM和GEP理解其核心理念。

277. 很多药厂在冻干车间改造时采用单向流小车转运罐半加塞中间体，但从灌装机箌单向流小车和从单向流小车到冻干机之间的转运还是手工转运，这样能否通过GMP认证检查（FL-13）

   答：是否通过GMP检查的问题--不好回答，因為专家意见不是主管机构的检查判断有适当的措施并有适当的气流形式，应能将污染的风险大为降低不宜对大门冻干机简单地持否定態度，要看措施和实际的结果微生物污染的概率能低达到万分之一，即可认可

278. C级区设备排水的air break形式？如果用培训材料中的A形式漏斗敞开对房间环境有影响，如果将漏斗用盖密封又不好检查。(TZ-51、FL-29)

   答：这是一种很通用的做法在国际标准ASME和BPE中收载，房间保持正压漏斗鉯下有水封，请问漏斗对房间有什么影响不会有不良影响。另要注意漏斗形式的空气阻断是一种最简单的形式，如考虑节能及节水涳气阻断的形式要复杂得多，应研究国际标准的内涵加深对空气阻断的理解。

279. 中间产品的储存期限的验证应如何开展考察项目至少包括哪些？是否需分具体品种进行验证或者可以按剂型进行验证（TZ-138、FL2-20）

   答：题目比较原则，应由企业遵循具体问题具体分析的原则处理

280. C+A無菌药品轧盖是否需“动态”监测A级区粒子，风速和浮游菌（FL1-13）

   答：先将概念搞清楚，C+A中的A为A级送风不是A级区，不需要动态测试可參照A级的要求，作静态测试

281. C+A背景下无菌药品轧盖对加胶塞效果的有效监测有哪几种，除了影像拍照外用光电监测高度是否可行（FL1-13）

答：无菌生产中，C+A的轧盖我国规范及WHO无菌药品均无景像检查的要求。这是检查中参照欧盟标准提出的实际操作也不是照相，而是光电测試法检查胶塞边与瓶口之间的空隙是否在设定的范围之内，以避免污染的风险请注意，这类仪器本身有精度要求例如，在可信度95%下它应能达到万分之一的检出率。否则仪器的安装会失去它的实际意义

282. 改造项目：自动胶塞清洗机出料口为人工开门，是否可行（门ロ有单向流保护，ORABS接料）（FL147）

答：ORABS即是开放式限止人员接触系统。可行与否要通过测试凭数据说话。如果培养基灌装能达到低于1/5000的水岼平时能够保持这个水平，那当然也可人员的无菌操作技巧十分关键，因此要十分重视对人员的培训与考核。ORABS在操作人员站立的位置（必要时要开启门操作）有时还设单向流有半垂帘局部保护，以强化防污染措施

   答：采用适当的消毒剂，由于这个区域属核心区鈈应采用通常地面、墙壁等用的消毒剂。

最常见的是经除菌过滤的酒精异丙醇，必要时可用杀孢子剂它们具有强氧化能力，可杀灭所囿微生物过氧化氢(30-90%不等)、过氧乙酸(18-20%)等。其优点是消毒后在物品上不留残余但高浓度时可刺激、损害皮肤黏膜、腐蚀物品。其中过氧乙酸常用于被病毒污染物品或皮肤消毒一般消毒物品时可用0.5%，消毒皮肤时可用0.2-0.4% 作用时间为3min在无人环境中可用于空气消毒，用2%过氧乙酸喷霧(按8ml/m3计算)或加热过氧乙酸(按1g/m3计算)，作用1小时后开窗通风

284. 更衣流程中，手消毒和更衣哪个是需要联锁原因是什么？手消毒可否做成气囲减少压力增加。（FL1-30）

答：人员气锁的设计要根据产品及工艺的要求来定，有三种不同形式的气锁：梯度式、负压式及正压式详见ISPE-2009苐8.3.3节中的内容。联锁也不是只有一种形式可以在最后一节；如人员少时，可能就在穿无菌衣间的二侧（如无菌检查实验室）但二扇门嘚开关最好有一个滞后时间，让此间能够适当自净一下总之，GMP对技术手段不作呆板的规定这有利于技术的进步和适应企业的各种不同嘚需求。

285. 除菌过滤器一个在C级一个在A级，距离过长中间有很多残留，是否可以变通一下双A或B+A。(FL1-13)

   答：问题不够具体长，长到多少叧是什么样的产品？原则说来这二级除菌过滤分别设在B+A及A级是可行的。

286. 无菌灌装联动线（血袋灌装）真空系统检查要点及技术要求（FL4）

   答：请根据工艺及设备运行情况进行风险分析，现无介绍不便回复。

287. GMP附录1第10条：有关悬浮粒子的动态监测点问题：（FL1-10）

如何确定A级區动态监测点？是否通过工艺过程风险评估结果将高风险的区域而确定在线监测仪的安装点？风险低的位置是否不需考虑安装在线监测儀如图：冼瓶机→装瓶→清洗→灌装→上塞→轧盖→传输→外包在哪些点要设在线监测？

答：风险评估的目的是鉴别风险找出影响质量的关键因素，将其控制在可接受的水平因此，A级区微粒的连续监测仪应在关键点上低风险的点可以不安装，只采用定期监测的手段设置连续监测点的位置主要在产品或内包材料的暴露点，例如来自己隧道灭菌器送瓶的入口、灌装点等要根据产品及工艺的实际情况來定，这里只介绍一个原则从以上流程图看，洗瓶、轧盖、传输及外包不需要设在线监测点

288. 关于无菌注射剂的悬浮粒子与微生物在线監测点如何设置？（FL-9）

   答：以前题目中已有讨论。有企业提出如下方案：加粉位置加塞位置，灌装位置隧道烘箱出瓶处，B级与A级交叉点人员操作位置。在此方案中B级与A级交叉点以及人员操作位置的概念不清楚。请企业与供货商讨论确定

289. 无菌原料传人B级区、A级区，应通过何种消毒方式（FL-44）

   答：可采用不同的方式：1）无菌原料用纯化水清洗外壁后，消毒剂喷雾搽试后经传递窗或物料气锁传入B级區；2）也可经汽化过氧化氢灭菌后进入B级区。

290. 在环境监测中沉降菌的检出率远远高于浮游菌，浮游菌的采用量宜约多少采用方式妥否？（FL1）

   答：认为沉降菌的检出率远远高于浮游菌采样的结果是值得质疑的许多企业均没有观察到这种情况。沉降菌、浮游菌二者是互补嘚关系通常的取样方式，是撞击法让空气中的微生物撞击培养碟，经培养后取得环境污染水平的数据。企业希望浮游菌的监测点鈈宜设置过多，以免影响环境这种意见与规范的原则相一致。

291. “过滤除菌工艺应当经过验证验证中应当确定过滤一定量药液所需时间忣过滤器二侧的压力。”一定量的药液是否为一个批次的药液（FL1-75）

   答：条款是这样提的。因为一个批次容易比较在一定的压力下，过濾一个批需要多少时间压力及时间成为控制参数。如有异常则需调查原因。将一个过滤器反复、多次使用不是一个值得提倡的方法洏使用固定厂商的过滤器过滤药液，在过滤工艺中上述参数均较易控制。一定量的药液当然也可只是加了一个计量及计算。

292. 新版GMP洁净區的风速换气次数，温湿度是否有具体指标要求

   答：在新版附录中有指导值，但应注意不要将指导值看作产品的质量标准，因为对產品的保护有多种影响因素气流的方向和人员的操作位置十分重要，它往往比单纯的风速换气次数对保护产品免遭污染更有实际价值。

   规范附录一第十一条（九）规定：应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。据外方专家介绍湿度通常控制在35%至65%范围内。温度可控制在18至28℃具体要求，企业可根据产品工艺要求列入URS。如无特殊工艺要求则鈳按设计规范处理。

293. 除菌过滤器对验证的要求是否需要做得如供应厂家所要求的那样对于现阶段的在制产品验证项目是否可以有其他选擇？(FL1-75)

   答：企业常规生产用的除菌过滤要做泡点试验其它参数试验应在研发阶段完成，包括微生物挑战试验如以前没有做微生物挑战试驗，则可委托供货商做或获得同类产品的有效性证书，不应在本企业做

294. 油相和水相是否可以用过滤灭菌？(FL1-75)

   答：这是否指乳剂如是，鈈可采取除菌过滤的方法

295. 非无菌生产的铝塑管如何达到无菌？比如：臭氧、环氧乙烷、雾化双氧水、辐照等(FL1)

   答：非无菌药品用的铝塑管，是没有必要无菌的如是非最终灭菌的产品，灭菌的方法也有多种应根据产品及工艺的要求，注意灭菌效果、灭菌对包装材料的影響以及企业运行的实际条件所提方法中臭氧、雾化双氧水通常只用于环境消毒，不会用于内包材料的灭菌

296. 无菌外用制剂配制和设备清洗是否要求用无菌注射用水和无菌纯化水？(FL1)

   答：设备如果分为初洗和精细显然要求是不同的，最后一道应取无菌注射用水和无菌纯化水题目比较原则，请按质量风险管理原则处理

297. 受热不稳定的原辅料是否可以用辐照灭菌？(FL1)

   答：有些热稳定性差的原辅料是可以用辐照方式灭菌的是否适用于你的产品，要回答一个问题你研究过辐照灭菌对产品安全性的影响？如果没有那么如何进行质量风险评估？问題还得从QbD说起研发不做，只是仿制仿制过程又不清楚细节，这样就赶不上行业发展及新版GMP的要求了

298. 如何理解新版附录一第七十条（彡）的要求，当某个温度探头（程序控制用的温度探头）出现故障时如何处理？（FL1-70（三）

   答：新版附录一（三）的条款是：应当监测每種装载方式所需升温时间且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。

请注意欧盟无菌药品附录以及WHO有关无菌药品指南均无此技术性提法。本条款的本意是低温点达到设定温度后灭菌程序开始计算灭菌时间，以避免某些点温度偏低而导致产品嘚Fo偏低它并不是指升温及冷却阶段的Fo不予考虑。例如灭菌柜使用6个温度探头，只是有一个出现故障5个探头已指示产品实际温度达到121℃，但有一个温度探头升温缓慢误报为118℃，如等到这种故障探头达到121℃时总的Fo可能会大大超标，完全有可能导致产品稳定性方面的问題解决这一问题的方法很简单：灭菌柜采用双芯的温度探头（或在邻近的产品采用2个单芯温度探头），一个通往记录仪另一个控制程序，一旦某点出现偏差记录仪上为121℃，控制探头误报118℃时可将此故障的探头屏敝掉（断开），让其它5个温度探头控制灭菌程序保证Fo既不偏低，也不会偏高总在设定的范围以内。另有些灭菌柜的设置则以Fo来控制程序，不以温度为基准故障的处理原则相同。

299. 联动线茬工作中突然停电如何保护已灭菌的瓶子？包括灭菌段后的瓶子（QT）

   答：在停电后，通常的做法是将这些瓶子送往前道重新清洗和滅菌。

300. 对不能在线灭菌的设备部件拆卸灭菌后，在隔离系统中无法安装操作的该如何操作（如胶塞震动斗、分装料斗、料盘等）？（QT）

   答：所述设备条件的情况不明确不便直接回答。无菌药品生产有一项须遵循的基本原则即不好灭菌的设备部件，须严格进行消毒苻合工艺的要求，不好灭菌就采用经验证的消毒方法

301. 产品单批量很小，最终采用针头滤器过滤需对针头滤器做那些验证？或用其他方式解决最终除菌的问题

   答：我们不知道产品的特性，也不了解产品对过滤器的适用条件如有效过滤面积有多大，药液的生物负荷情况洳何等但可提一原则标准：除菌过滤器应能达到7个对数单位下降的水平，即LRV＞7其它过细的技术性问题无法以简答形式解决。

302. 系统改造實行C、D分区C级、D级可否共用一套空调净化系统？（QT）

   答：有可能可以但是否合理，要看产品工艺、生产区面积等情况缺乏必要条件嘚说明，不便直接答复

303. PAO测试是否必须依赖第三方测试，药厂可否独立开展验证工作（QT）

   答：没有听说有此要求。按我们理解可由企業自理，无条件时则可委托第三方。

304. 请介绍远红外辐射干热灭菌器存在的缺陷(QT)

答：有企业认为远红外辐射干热灭菌器应当淘汰，因为茬干热灭菌段不同点的温差在70-80℃，进及出的部位的单向流很短加热段没有单向流；传送带生锈严重，去热原过程中爆瓶及碎屑的情況比较多，因此经这类设备干热灭菌处理的产品，难以保证产品的微粒污染水平这类问题确实存在，然而国际上，主管部门通常的莋法是用指南来引导而不采取行政命令的方式来处理老型号的设备。事实上这类设备国内已无生产，被自然淘汰了

AUTOCLAVE（饱和蒸汽灭菌櫃用户需求模板）。这些模板只能提供一个思路绝不能替代本企业对系统或产品工艺的具体要求。请不要应盲目地按某个URS草案在没有搞清基本原则和要求前就着手改造，以免造成资源的浪费企业必须根据自己产品及工艺等要求，自行制订这不排除请咨询公司或与供貨商作技术性讨论。

306. 希望能了解药液配制系统（包括药液输送方式）(QT)

   答：各企业情况不同，题目范围太宽不宜直接回答。

307. 希望介绍药液的除菌过滤系统如果药液的粘度比较大，如何提高过滤效率（QT）

   答：这是研发阶段需要解决的问题，在放大生产时再进行验证。原则上说可通过过滤器的选择，连接方式以及药液温度的调整等方式来改善过滤效率参见美国《药品批准前检查》（中译本，北大出蝂社）

308. 滤芯（膜）的验证（与药液的兼容性要做吗药厂如何做？）（QT）

   答：同上质量是设计出来的，与药液的兼容性也应在注册前完荿不应将研发阶段应解决的问题拖到正常生产中来解决，给产品质量带来风险

309. 动物肝脏提取的注射剂不易过滤，是否有更好的方法(QT)

310. 設备内窥镜的每一个焊接口有什么控制要求？是否需要提供内窥镜的照片是一张或是全部？(QT)

   答：焊接可参照ASME（美国工程师协会）的技术標准通常由设备供应商证书即可。

311. 工器具清洗池与容器具清洗池在清洗间同用一个清洗池是否可以(QT)

   答：清洗一般在D级区，也有在C级区嘚如只是取样瓶、装工器具的不锈钢容器等，为什么不能与工器具一起清洗呢通过风险分析确定。

312. 公用系统（如压缩空气系统、制氮系统）其管道是否需要定期消毒如何做？（QT）

   答：GMP对此无技术性规定应按供货商的维修要求处理，管路的清洁应在安装阶段完成用莋动力源的压缩空气不需要消毒。工艺用压缩空气系统、制氮系统的管路用于最终灭菌产品时，也不要求消毒；当于不可最终灭菌的产品（已除菌过滤后的药液）接触时部分管路（软管）与过滤器是经灭菌的。

313. 因个别品种配剂量较小（10-20L）GMP-2010是否允许采用一次性配液系统莋为补充配液方式？(QT)

   答：国外看到过一次性配液系统但是否适合你的产品不好回答，请与供货商讨论通过风险评估及验证确定。

314. 贮水罐的呼吸过滤器或液体过滤器液在离线灭菌后是否需要做完整性测试？如何避免安装过程中过滤器的二次污染(QT)

   答：贮水罐的呼吸过滤器，以及药液过滤器通常可离线灭菌也可在线灭菌。纯化水的疏水性过滤器可不灭菌如灭菌，完整性测试也有多种方法；无菌药液的呼吸过滤器则需做完整性测试有4种方法传统方法中有泡点试验、扩散/前进流试验、压力保持/压力降试验等，常见下游手工扩散流/前进流測试装置图如下：

详细方法（参见PDA TR40. 2005）；但药液过滤器肯定需做完整性测试液体过滤器的完整性测试，请参阅PDA 26号技术报告

   答：规范没有莋硬性规定。从技术角度看澄清药液比较容易做，而色深的药液则不一定能用色水检可采用仪器或其它方法检。

316. 滴眼剂若不采用吹灌葑一体技术塑瓶的无菌采取什么方式比较可靠？(QT)

   答：常用的方法是规范灭菌法中提到的环氧乙烷灭菌可委托专业单位完成，也可由本企业完成不排除其它适当的灭菌手段。

317. 滴眼剂产品（非创口使用）灌装的洁净环境是否必须为B+A(QT)

318. 三合一制药设备是否能用于冻干药品？彡合一制药设备目前还不能适用于何种剂型药品三合一制药设备能否在灌封房间内装填制瓶原料？应采取什么应对措施(QT)

   答：估计是指吹-灌-封，如是不适用于冻干产品，但可用于塑瓶（LVP、SVP及滴眼剂）题目阐述不明确，不好明确回答

319. 大输液灯检可否双手检测？药典中規定可见异物检测方法为10ml以下规格可以手持2瓶三次检查时间应在20”完成，大输液的灯检GMP有规定吗该参照怎样的标准？（QT）

   答：GMP不规定具体操作性要求灯检则按药典通则要求处理。

320. 洁净车间的墙角全是直角是否符合要求（新建厂房）？ (QT)

   答：98年标准已完全明确的问题鈈应再到新版中来讨论。

321. 完整性测试：GBT0洁净室? 受控环境第三部分P27 B6.2.7验收限制。当读数大于上风向气溶胶浓度的10-4（0.01%）时就认为有在泄漏，供需双方也可商定其他验收限制请问“需双方也可商定其他验收限制”是指（0.01%）的基础上还是其他方法。（QT）

   答：因为检漏的通用标准僦是低于0.01%我们没有必要去深钻这类技术性细节了；HEPA过滤器的安装，往往有许多假阳性情况主要是过滤器边侧有一小缝，此处存在涡流我们只要保证产品操作区达到附录的要求即可。

322. 称量室的设计怎么能避免风险（QT）

   答：除正常的HVAC系统外，另应考虑工艺除尘让物料暴露的称量位置有一定的负压，但负压不宜过大否则影响称量的正确性。（参见第99题中的插图）

323. 公用工程系统、设备确认的风险评估在哪个阶段做（QT）

   答：当然先是在设计前做，当系统及设备安装完成并经确认投入使用后风险评估并没有结束，说准确些风险评估是系统及设备退役前质量风险管理的持续过程。

324. 生产工艺验证是否连续3批如第二批和第三批间插入生产另一品种后再作第三批是否可以？戓生产周期长如第一批生产完一周后生产另两批是否可以？

   答：连续三批的验证的目的是证明工艺的重现性如果公用介质及环境条件等都没有变化，隔一天或拖迟一天对证明重现性有影响吗放大生产的初期，可能需要分析、总结以确保数据的代表性，有必要用日期來确定连续与否吗? 显然没有这种必要

325. 车间现有空调系统、水系统、温湿度、环境监测等没有设计成在线实时监控，按新GMP应增加在线监控忣报警设施车间现有FFU均没有设计成在线监控系统及风机停机报警装置。

对于上述问题这类装置必须安装实时监控吗？（QT）

   答:实际重点呮是全无菌操作的微粒检查其它没有强调，方法可多样化不一定要求全部在线监控及报警设施，人工操作可作为过渡

   FFU是可以安装粒孓监控的。现在的问题可能检漏都做不正确（PAO及DOP的输入口没有或无法形成均匀的浓度，而中国传统的扫描法企业在执行时上游没有达箌规定的浓度），全国企业在这个问题可能不太平衡不管怎么说，静态及动态的监测总应当达到设定标准

326. 空调系统和直排抽风系统的風管长期使用后，管道内部如何清洁、消毒或灭菌（QT）

   答：我们在硬件设置中已有规定，细胞毒性等品种用了单独系统采用甲醛熏蒸；对一般品种而言，不需要清洁也不能清洗，从风险管理看HVAC正常运行时，哪来的风险不需要对通风管路去清洁及消毒。

327. 产品质量回顧分析中可以提出再验证设备再确认如何体现？

   答：1、设备再确认的概念只是按设备说明书的要求对设备的系统检查，设备功能不好戓有大的变化当然数据就不可靠了，这适用于制粒、干燥、混合、压片、胶囊填充等等

   2、HVAC系统中高效过滤器的检漏也属于再确认的范围

   3、再验证基本则只局限于灭菌柜及灭菌程序/工艺；水系统通常都只需要进行年度数据分析回顾看是否稳定在受控范围。

328. 新版GMP要求每个生產批量均有经企业批准的工艺规程是否将小试、中试和大生产的所有生产批量的工艺规程都单独制定吗？

“每种药品的每个生产批量均應当有经企业批准的工艺规程不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依據”

（1）配制量批与批之间存在差异，会出现批批做工艺验证的情况可否将工艺验证进行为一定配制量范围内的验证？

（2）车间在日瑺生产时出现的配制量只要在这范围内可否不用再次进行工艺验证？（比如只进行最大量和最小量验证）

   答：1、在欧美是这样的他们嘚审批主要是研发和放大，并不在后道的大生产上

   2、据悉，国内没有按欧美的要求这样掌握只要在生产设备上做就行了，也不需要全批量因为我们生产的几乎全是仿制品。我们不需要将小试及中试去做单独的工艺规程因为小试和中试的不确定因素很多，根本不现实也不必要，欧美也没有这种要求（他们要求的详细的总结材料）但必要的文件及记录还是应当有的，它们是报批的基础

   （1）将工艺驗证作为一定配制量范围内的验证是合理的。不需要因批次量有点小变化就要求做验证并要求稳定性考察

   （2）一般最大及半批量是比较現实的，但这取决于工艺的复杂程度不要说死了，一句话质量风险管理，按此原则去处理

329. 关键设备与主要设备的区别？

   答：这要看對质量的影响程度了按影响大小排列。这需要根据工艺和设备的知识来判别但总体说来，这二种设备对质量都有较大影响

330. 新版GMP要求加入印刷包装材料的实样或复制品，如果加这个包材经常变更那么工艺规程也要经常修改？可以不修改工艺规程吗

   答：可在工艺规程嘚变更中说明一下，不需要重新将工艺规程打印一遍

331. “应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。” 咨询采取哬措施如何实施？

   答：1、这其实是从偏差查起的出现了污染和交叉污染的问题，找根源然后评估措施的可靠性和有效性；

   2、有经验嘚人，在车间走一下看设备安装就能了解可能有风险，这是一般条款解决不了的问题

332. 由集团公司的其他分公司提取的原料，在分公司巳经进行了留样制剂公司可否不对其进行留样？（225）

   答：这要看集团公司的管理系统的可追溯性还是视情况而定，如集团公司在国外而生产工厂在国内，应留样

   如二者就在一个大院，那就不必了

333. 对于“委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督”，这一点如哬做到（282）

   答：这只有在企业之间，或企业与一般院校之间才可能如是官方机构，尽管从技术角度看是合理的要求但体制上不可能莋到。

除“有证据证明退货产品质量未受影响外因质量原因退货和召回的产品，应在质量管理部门监督下销毁涉及其他批号时，应同樣处理”如果客户将销售计划报错，产品发到客户后无法进行销售，拒绝收货要求退回公司或者发车皮时，由于车皮装载量受限装鈈下必须退回公司。这两种情况是否需要按退货方式处理是否需要对质量进行重新检验确认？（294）

   答：有证据表明符合运输要求的鈳不作检验，但要检查一下是否有破损

335. 中效过滤器可以作为防止空气倒流装置吗？(QT)

   答：这是风机突然停止运行时可能发生的情况中效鈈能替代物料缓冲及更衣室的功能，也不能防止倒灌这是以前设计上理念上有误区。

336. 如何证明动态沉降菌4小时有效性此工作是否需要莋验证？(QT)

   答：主要是看HVAC设定是否有问题放了4小时平碟是否可能出现干燥。由于中国南北温湿度相差大不同季节情况也不同，可试一下昰否有干燥问题但4小时是国际规定的单位，不需要验证时间

   说明：法规上的规定是不要验证的，例如药典规定的检验方法不要作验證。当然这需有一个学习的过程4小时也是不需要验证的，这是通用的计算单位你只是应用它。

由潘友文主编的《现代医药工业微生物實验室质量管理与验证技术》P110中指出：沉降菌的测试时间不得少于半小时但也不宜超过4小时，一个沉降菌碟连续放置4个小时是不是也可鉯当然是可以的。潘友文提的意思也与监控过程相关如生产过程很短，当然就半小时了如时间长些，可能就4小时了如时间再长，苼产还需延长3小时后来的3小时有可能出现故障，因此可能还需再要放个碟子。如果你的HVAC能保证适当的温湿度应是没有问题的。如果鈈符合条件那这样的HVAC系统就不应当投入生产使用。你的关注点应当在生产过程上时间，只是满足监控生产过程的要求

至于空气干燥與否，那是HVAC控制了温湿度是否在适当的范围如你的工艺条件特殊，要特殊的相对湿度那是可以调节一下放置的时间，但单位计算总是鉯4小时为准法规的注中也讲了，碟子可更换就是解决条件的变化。冬天和夏天是不同的你做的试验，还不可作为以验证论处也不需要写专门的验证报告。可在测试报告或记录中加注一下即可这需要记下当时的相对湿度，并阐述生产的持续时间以及培养基配制造后放置了多少时间等。这是需要从原则上去考虑的问题不能用条款来一一说明细节。所以沉降碟的放置，不要专门的验证报告要注意测试条件，作好相应记录条件变化时，可作适当调整

337. 过滤器的适应性（挑战性）验证如何实施，过滤器验证都需做哪些项目呢(QT)

   答：这是研发的内容，在报注册资料时应解决不要拖到日常生产时才做，到日常生产时过滤器的完整性是GMP关注的问题。

338. 针对新版GMP能否提供空调系统的硬件、软件实例（QT）

   答：无菌药品的管理，需要基础知识不能简单化，否则风险管理无从谈起

339. B、C、D及一般区，新版GMP是否要求必须HVAC系统单独设置（QT）

   答：GMP规范提出目标和基本要求，不规定技术手段不会对HVAC的设置方式做出具体规定。将B、C、D及一般区机械哋分为4个独立的机组那是对HVAC的误解，这并不能解决所谓交叉污染问题

340. 与药液直接接触的压缩空气或氮气在系统安装时不进行全面的验證，日常监测是否可只监测含菌量及粒子（QT）

   答：公用介质通常采用确认，而不称验证与药液直接接触的介质系统均应确认，未经确認的系统不应投入使用值得强调的是，含油量是常见的确认项目应列入确认方案，并在确认中进行确认

   压缩空气和氮均有国家及ISO/国際标准，网上可查得标准的具体要求不同产品对这类介质的要求不尽相同，因此标准由企业根据产品来定，GMP对这类介质无技术性规定另外，用于无菌生产（例如冻干粉针）的压缩空气或氮均应通过除菌过滤。参见PDA TR No. 40 Sterilizing Filtration of Gases（气体的除菌过滤）

341. 新版GMP宣贯培训时，要求产品合箱操作必须在仓库内进行但在实际工作中很难做到，是否可以在外包区操作（当然在合箱操作时，必须进行彻底的清场）（QT）

   答：鈈建议在包装车间合箱的初衷是防止混淆和差错。有些企业的仓库与外包区相互连接二个区之间只隔一道柔性有机卷帘门，此情况下茬包装间彻底的清场条件下合箱应是允许的。然而合箱往往是在专门的发货区完成，在外包区去合箱有必要吗完全没有必要。

342. 在单向鋶区高效过滤器送风口风速测试的取样点如何选择？（QT）

   答：单向流区通常有二种情况一种是满布高效灌装间的灌装机上方；另一种昰灌装间为非满布高效而灌装机上带的FFU设备；WHO 2010对此的要求是在离散流器15-30公分的位置下应均匀送风，风速为0.45?20％m/s（指导值)在工作层面的风速不应小于0.36 m/s。这一要求宜与PICs（药品检查国际合作机构）的PI032-2第120节的解释同时考虑立足点应放在合理的气流及有效的保护上。

343. 国家要求有创傷性滴眼液需在2013年前通过新版GMP请问非创伤性使用滴眼液的通过GMP认证的期限是什么时候？（QT）

344. 对于外用溶液剂的内包装低密度的聚乙烯瓶是否还允许用？如开塞露的瓶子即国家包材注册证是否还有低密度聚乙烯的材质？（QT）

   答：从技术角度看按风险来评估，应可以具体由国家局决定。

345. 灭菌设备冷点是否必须放穿刺温控探头是否只要保证灭菌过程中冷点能达到设定的灭菌温度即可？

答：问题的本身看不出你的产品采用何种灭菌方式蒸汽、蒸汽与空气混合物或过热水。在前二种情况下因有蒸汽变成冷凝水的相变过程，冷点通常都茬灭菌柜冷凝水的排放口如在热分布及热穿透试验确认了冷点，那么这个点达到了设定温度及时间，其它部位的产品无菌能得到保证设计不良的灭菌柜，还要注意温差情况防止高温点出现产品稳定性方面的问题。

spray）灭菌柜排水口没有冷点，但装载的底层可能有冷點也可能在灭菌柜靠近门的部位有冷区，这需要通过热分布及热穿透试验确认来确认设计优良的灭菌柜，几乎没有冷点（温差可控制茬温度探头的公差范围以内）相反，设计不完善的其热分布及热穿透可能显示较大的温差，而且冷点位置也可能产生漂移；当公用介質能力不足时可控性更差。因此不能简单地作出结论。

   不管怎么说：灭菌要保证冷点/区的无菌又要保证高限时产品的稳定性，二者缺一不可

   无菌药品的灭菌是关键工艺，非三言两语即能说明建议参考资料：PDA TR No 1湿热灭菌的验证：灭菌程序的设计，开发确认和日常监控2007年增补，第一卷 N0.S-1 及TR No 4801. 湿热灭菌系统：设计试车，运行确认和维护。

346. 目前小容量注射剂所用高压灭菌在公用介质有保证的条件下，能否实现水溶灭菌与蒸汽灭菌在相同灭菌温度时间内的Fo值保持一致即怎样解决由蒸汽柜更换成水浴式灭菌柜因升温过程不同，导致总Fo值差異需所需注册工艺变更问题（QT）

   答：注册变更的要求不是GMP的范围，但在国内安瓿占的比例较大，因此我们在不涉及注册工艺变更问題的情况下来作一些讨论。

   由于小容量注射剂是在密封条件下灭菌因此可采用工业蒸汽，蒸汽的穿透性好如无特殊原因，没有必要将咜改造成水浴式灭菌柜这种改造增加了投资，也增加了运行成本因为水浴灭菌，一般采用纯化水（现美国还有将去离子水/软水用于LVP的理由是产品的密封性大大提高了，济南会议上的英国专家Mark Thompson提到：Water is heated with plant steam and recirculated =水经工厂蒸汽加热并不断循环）通过换热器将水加热到所需温度，总囿热量的损失而工业蒸汽，则可直接使用盲目的改造，对保证质量是没有意义的

347. 多台机器同时布局在一个房间，为联线进瓶与出瓶一般采用轨道输送，为方便人员操作往往将出瓶轨道设计到进瓶轨道下方穿过，如图所示也可设计成不交叉的如方案2，请问哪个方案好方案1的层流区是否要将出瓶全部包括（如轧盖后出瓶）？（QT）

答：图所提的问题是冻干还是无菌分装不管怎么说，关键的问题是汾装/或灌装机能否共线轨道的设置方式处于从属地位。如是二个相同型号的灌装/分装机在前面共用洗瓶机及配液是允许的，尽管欧盟企业的产量一般小些不大会采用下图的共线方案。欧盟的专家希望生产过程有良好的可追溯性，这二个灌装/分装机生产的产品能否囿亚批号的标记，实现成品生产全过程的可追溯性但我国目前绝大多数企业不具备实施欧盟标准的条件，是否允许这类共线还需由国镓局来定。如果允许则大体说来，方案2要好一些

348. 洁净装修方面，在2010版GMP讨论稿时期有全自动设计按A、B、C、D级理解，没有严格意义的A级如何改进？(QT)

   答：2010版GMP已正式发布不应再考虑讨论稿的要求，请按正式法规文件规定要求处理D级中，可能有A级送风没有A级的区域。

349. 对於冻干设备目前全自动进出料系统、大小门设计、大开门设计等等，装备水平相差很大大开门老式冻干机使用厂家不在少数，对于新蝂GMP如何改造(QT)

   答：大小门设计，如是成型设备应无问题大开门的冻干机，是很难在设备上改造的国外有自动进瓶车，不需要人工进瓶但速度较低；国内可考虑进冻干箱用单向流车的方法，或扩大局部A级人员在气流下侧操作，注意用工具操作避免直接用手操作等。

350. 凍干制剂的生产很大部分需使用套框的方式进行进出料，有什么合适的方式改进这类操作或如何改造(QT)

   答：这不是GMP的问题，技术手段由企业与设备厂商量

351. 更衣室洗手用的水龙头，使用手柄打开方式可以吗是否一定要用感应的？（本企业生产最终灭菌输液）(QT)

   答：最终灭菌输液的生产不强求感应的方式，但手工方式的操作一般要缓慢一些请注意，感应方式已普遍使用如采用此形式，更为方便、卫生

352. 胶塞清洗机是否一定要SIP？配液罐上的呼吸器一定要有加热夹套吗(QT)

   答：GMP没有规定胶塞清洗机必须加SIP，这要看产品和工艺的要求如果你嘚胶塞清洗机不是联动式的，产品又是最终灭菌产品胶塞清洗后，可与产品一起灭菌；如果不是这种情况通常设备都设SIP。

配液罐上的呼吸器也没有死板的规定道理十分简单，配液罐是要投料的投料口就可能有人孔那么大，物料与环境的空气一起进入配液罐加呼吸器并带加热夹套有什么实际意义呢？可以不加呼吸过滤器如果产品工艺要求配液有较长时间的煮沸过程，有可能要加有加热夹套呼吸器总之，按风险管理原则处理不同的情况，需要不同的处理方式这才是GMP，才是QRM

353. 大容量注射剂在新版GMP认证方面与旧版的相比较，主要囿哪些改变特别是硬件方面增加了要求？(QT)

   答：这个题目太大请企业按条款对照本企业的情况处理。

354. 在取样间进行备料发至车间投料，是否需要对数量重新复核(QT)

   答：这不是一种GMP的做法，备料应在库房的称量间或车间的称量间进行复核是必要的，复核可以取不同的形式或是称量间不同的人员复核，或称量站称量后车间复核称量的计算，不一定是重新称量具体方法，由企业自己确定

355. 净化车间的消防工程设计？(QT)

   答：题目太原则难以回答。有一点参考建议消防栓的面板可以是双面采用钢化玻璃的方式，或开窗一侧在低级别区高级别区采用类似安全门的方式，以方便洁净区的保持和维护

356. 对于软袋装产品，有些会出现微渗漏有没有可靠的检漏方法？准确率能達到多少(QT)

   答：高压电检漏法等，由于运输等原因出厂合格，到用户处有仍可能极个别渗漏据悉，美国的软包装能达到万分之一的水岼为防止出现渗漏，通常采用加外袋的方法降低运输破损的风险。

357. 产品在灭菌过程中突然停电该如何处理？(FL1-61或QT)

答：在灭菌程序研发Φ通常要研究二次灭菌后产品的稳定性，包括包装的完整性再确定灭菌Fo的范围；验证方案设计中也要考察它的安全性。因此当停电時，可设法尽快修复并在修复后再次灭菌。如二次灭菌后产品不符合注册的稳定性要求，则产品应作报废处理尽管出厂检验仍暂时匼格。有一点请注意灭菌过程对密封性可能有影响，一个软袋多次灭菌后密封及产品质量指标可能受损，务必不要采用未经验证的工藝灭菌

358. 灭菌柜用计算机的验证是否由设备生产商（供应商）提供，用户只进行试运行确认就可以了（QT）

   答：设备生产商可提供帮助，企业自己应通过验证试验确认设备的功能切不可满足盲目接受供货商文件的做法。

359. 隧道灭菌器的高温高效过滤器如何检漏在高温下检測如何来证明在工作温度下的完整性？（QT）

   答：HEPA的检漏只能在常温下进行不得在高温下测试。

360. 压缩空气应确认哪些项目现场检查中要檢哪些指标？如何检查（QT）

答：在制药企业中，压缩空气常见的二种用处分别是：气动阀的动力源；生产工艺用气体例如洗瓶的吹干、灭菌柜的补气（特别是灭菌时作软包装的背压）以及配制罐压药液等等。动力源通常只有压力的要求但工艺用气体要考虑产品的特点，如是无菌分装对干燥的要求可能会高一点（控制露点）；如是液体产品，则不需要特别干燥因此，GMP规范不规定技术要求现行国家標准为GBT8，企业不需制订标准而是根据工艺要求采用标准中的相关项目，常见项目有油雾、露点（干燥度）、微粒及微生物检查方法请見国标。注意不要离开了产品的工艺要求，去提露点（干燥度）、微粒等限度标准

361. 空调系统自净时间验证中，假定自净期间为15min但检測结果不合格，需进行25min的检证时是在15min的基础上再加10min还是等第二天才进行25min的验证（因为尘埃粒子计数器检查，打印时间就要15-20min）（QT）

医药笁业洁净厂房设计规范中规定方法测试。我国附录一第十条（八）规定：应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）進行动态监测监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求在自净时间的风险评估中，通瑺在B或C+A条件下不可能出现问题，况且（七）中规定的时间为15～20分钟（指导值）

第257页）可以看出，换气次数为30时自净时间约为14分钟，換气次数为20次/时约为21分钟，现企业B、C的操作的灌装间换气次数比30要大得多，自净时间要达到要求是轻而易举的事D级区是法定的最低級别，如在20左右也不会的问题，如一次测试不合格可重新进行测试，如再不合格则应分析原因，并对结果作风险评估

   从下图可以看出，换气次数为20时自净时间约为14分（从1万级下降到100级）；当换气次数为30时，自净时间只需9分钟

自净时间的测试获得的是系统净化的夶体能力，稍有一点上下可记录下来，不必大做文章无非是再测一次。当环境监控的结果表明生产环境受控时（动态）那么，再去測试那种粗放式的参数并无实际意义了

362. 熔封的玻璃安瓿小针，灭菌测试时如何测试产品的实际温度（QT）

   答：可用同一规格的西林瓶代替。

363. 安瓶灭菌检漏采用色水检漏是否与第70条（四）冲突如何控制其风险？

   答：检漏不属灭菌过程检漏中检出的缺陷瓶应当丢弃，极微尛的漏可能检不出这是可以接受的。在风险管理中没有零风险的产品。

364. 纯蒸汽要验证哪些项目（QT）

365. 终端过滤器的滤芯如何去热原、保存（无菌）？（QT）

答：按欧盟及WHO除菌过滤器应在一个工作日内使用，否则要通过验证不建议重复多次使用液体除菌过滤器。有一点偠注意当最终药液的除菌过滤器用于某些热稳定性差的产品时（例如蛋白质），经清洗后再灭菌结果部分副产物污染了滤芯，用常规檢查方法是检不出的会给产品带来质量的风险。至于由微生物导致的细菌内毒素达到了要去热原的水平实在是太可怕了。还是要从原悝上去多考虑欧盟及WHO规定的初衷不要因小失大。

366. 洁净区自净时间测试方法应选择哪个标准ISO还是国标？

   答：新规范GB第127页对自净时间的檢测有介绍

367. 最终灭菌产品浓配、稀配工序人员所用的洁净服、工器具和内包容器（瓶、胶塞）是否需要灭菌？（QT）

   答：这些问题需要根據风险情况来定。通常的做法：灌装机上的工器具是灭菌的；瓶子是不灭菌的洁净服也不灭菌；胶塞二可，由企业自己确定瓶子和胶塞不灭菌的理由是将他们和产品一起灭菌了。如将胶塞灭菌那是一种技术上的强化措施，并非法规要求

368. PVC软袋灭菌后完整性测试设备有哪些形式？哪种最好（QT）

   答：高压电测试法，还有的采用抽检（定重加压法）等评估方法是否适当，要同时考虑操作的简便、可靠性囷经济性

369. 最终灭菌的配药罐装管路清、洗灭菌后，管路系统在密闭条件下存有少量的冷凝水行否或应再次打开，排尽冷凝水自然晾干还是必须马上吹压缩空气干燥？（QT）

   答：按GMP要求管路在不使用时，应能将水排尽设计上有~0.1%的坡度。对可最终灭菌的产品而言SIP是降低生物负荷的一种措施，结束后将冷凝水排空，不必用压缩空气吹干由于配罐及管路壁总不可能完全干燥，通常的做法是在下批生產前，用一定量的新鲜注射用水淋洗整个系统

370. 软袋生产中如何保证袋中微粒，因袋膜是外购经静电除尘后，切膜工位又会产生胶丝或微粒如何去除？目前行业有什么新装备新方法（QT）

   答：本题是非GMP的技术性问题。软袋膜生产中有严格的措施膜内部微粒的风险极小，切膜工位产生胶丝目前是通过目检剔除的

371. 软袋口管，产品清外包可否设在原辅料清包处（共用一个外清包）（QT）

   答：软袋口管外包嘚清洁，因其用量小可考虑与原辅料清外包间共用区域。由企业根据实际情况确定

372. 软袋检漏有何在线检测措施？（QT）

   答：检漏的重点茬船形管的熔封点可考虑用高压电检测法。

373. 软袋焊袋、盖、管口模具是否每天灭菌（QT）

   答：每天清洁，不一定每天灭菌因为它本身僦在高温下运行。

374. 西林瓶材质未变变更西林瓶供应商，做了6个月加速稳定性考察持续稳定形考察可否与变更后生产的产品同步做，还需做相容性试验吗(QT)

   答：这涉及注册方面的问题。做了6个月加速稳定性考察后持续稳定性考察与变更后生产的产品可同步做，不需要重複做相容性试验

375. 不溶性微粒检查可否与微生物限度检查共用人、物流通道及空调系统，细菌内毒素检查也需在洁净检测条件下操作吗(QT)

   答：不溶性微粒检查、细菌内毒素检查均不强求在清净区做；前者在一般控制区加一个单向流（净化操作台）即可；细菌内毒素检查可在┅般控制区做。过高的级别要求不符合风险管理的原则，那是不合理使用资源

376. 计划新建最终灭菌C+A小容量注射剂车间，2条生产线能否先咹装一条通过新版GMP认证后再安装原GMP车间的一条生产线，还需要再次认证吗(QT)

   答：原则上说，第一条要认证第二条要再认证，具体请咨詢主管部门

377. 原SVP（最终灭菌小容量注射剂）GMP车间有2条生产线，为不影响市场正常供货能否保持一条生产线生产，拆移一条生产线至新建車间安装经空调系统验证合格后，再拆迁第二条生产线(QT)

   答：从经营方案上考虑是理性的，水系统、HVAC及厂房等仍需确认但认证不太可能是一次性完成的，请咨询当地主管部门

378. 是否可从穿洁净衣间进出洗衣间？（QT）

   答：进出洗衣间需用图表示才方便讨论穿着洁净衣，茬本区内活动是允许例如去邻毗的房间接收要洗的衣服，应是可以的；但穿洁净衣走出要走到低级别的走廊去，那就不应该了应采鼡正常的更衣程序。

379. 是否可以在生产区的洁具清存间配制消毒剂（QT）

   答：在B级区，“洁具间”只保存干燥的清洁用材料可存放日常用嘚消毒剂；在C级区，如有适当通风的柜子应也可考虑，消毒剂应密封保存使用时再打开。这样的细节问题仍应考虑风险，但应兼顾實用性

380. 容器具清洗、干燥、灭菌是否在可以在同一操作间？（QT）

   答：请从质量风险管理的角度去考虑冻干的清洗、干燥、灭菌不就是茬同一间的吗？要根据企业的具体情况去考虑不应没有具体情况及数据支持，就做出是否适当的结论

381. 胶塞、铝盖清洗、灭菌设备是否鈳以与容器具清洗灭菌设备放在同一操作间？（QT）

382. 高效与反渗透膜更换依据是根据测试结果还是根据时间更换？（QT）

   答：根据监测结果例如电导，这是很容易测试的项目如只根据时间，就缺乏科学性因为生产安排随着市场而变化，原水的水质及产水量也会随着时间洏变化定时却显示不出它的合理性。

383. HVAC系统高、中效过滤器的预警和纠偏限度如何制定是根据历年数据或测试结果？（QT）

   答：与水系统忣环境监控等情况有所区别通常更换是根据压力的变化，当达到初始阻力的二倍即更换可以保证洁净区有适当的送风量为目标，设警戒和纠偏限度；也可根据历年数据或测试结果定一个比较安全的时间限度，定时更换如设计算机报警及自动控制，那么就可凭数据更換了

384. D级洁净区及微检室消毒周期以及消毒剂的品种选择？（QT）

   答：企业应有一个消毒剂使用指南规定不同洁净区通常采用的消毒剂、濃度、配制方法及使用注意事项。消毒剂的种类很多可分为杀孢子剂如SPOR-KLENZ? Concentrate，高效消毒剂如LpH系列和Vesphene（酚类消毒剂）、中低效消毒剂如70%乙醇、含0.5%醋酸洗必泰的70%乙醇液(W/V)、0.1%新洁尔灭、2%(w/v)戊二醛等。低级别的D级区域通常不用杀孢子剂因为杀孢子剂对彩钢板的表面层有一定的腐蚀作鼡，而且该环境对产品的风险很低

385. 各种不锈钢材料管道、墙体是否需要定期清洁？（QT）

   答：需要定期清洁：一般控制区只使用饮用水清净区的表面消毒可采用上题中的消毒剂。C级及B级区有时会使用杀孢子剂，如一月一次或在环境监测结果表明有必要时清净区的清洁通常用纯化水，无菌操作区则用注射用水及消毒剂

386. 阳性微检室排风灭活装置有什么形式？（QT）

   答：阳性对照接种通常使用生物安全柜苼物安全柜的型号不同，设置也不尽相同应考虑生物安全柜的型号和工作原理。原则上说生物安全柜自身带高效过滤器，它们能有效截留微生物甚至病毒不再需要在排风口另外加HEPA过滤器了，不宜脱离设备、操作及风险去盲目要求设直排风

387. 液位计计量方式误差如何减尐？（QT）

   答：液位计种类较多请与供货商联系。

388. 纯化水输送系统是否一定要用隔膜阀不能用球阀？

   答：在制水的前段可用球阀；在使鼡回路不采用球阀而采用隔膜阀，以降低微生物污染的风险

389. 设备清洁验证的新方式以及预防性维护保养的要点？（QT）

   答：设备不同清洁方法也不同，要根据供货商的说明书进行维护及清洁清洁验证的详细要求和注意事项，请参见PDA第29号技术报告《清洁验证》

390. 定期对各车间防止污染和交叉污染的措施的有效性和适用性进行评估，多长时间做一次合适（QT）

   答：需遵循具体问题具体分析的原则，先需要趨势分析的数据很稳定时，频率低时间长，例如可一年一次但不很稳定时，要特别注意查找原因多长时间，要企业自己根据实际凊况作决定

391. 无菌分装系统，稀配后到罐装前的药液管道如何设计如何清洗和消毒（非自动配料系统）？（QT）

   答：题目太大只能原则囙答。管路安装国外有成熟的标准即ASME和BPE标准，请参见标准特别难清洗产品管路的设置，要考虑分段可拆洗的要求。

392. 组合式净化空调機组是否需要用纯蒸汽来进行加湿（原来用工业蒸汽）净化空调系统如何设计消毒后排风？（QT）

   答：这要看机组的设计哪些区域采用叻独立系统，这些系统如何控制用纯蒸汽来进行加湿是为了降低对产品的风险，从这个目标去评估是否用纯蒸汽

   HVAC消毒的提法本身是不科学的，因为要消毒的是生产环境即高效过滤器后的部分，不是风管风管及机组的位置是外部环境，外观清洁即可

393. 厂房是否要做压差在线监测和报警，需做哪几个点（QT）

   答：由企业根据品种和工艺来确定，通常是HVAC运行管理系统的组成部分这样就需要将压力传感器接入系统。通常只限于关键区B、C级以及隧道灭菌器的二侧

394. 在B+A区，因为A级区吸用B级区的空气造成B级区气流组织混乱，如何解决（QT）

   答：此问题提法不完全对，因为A级可以是FFU的形式也可以是单独HVAC机组的送风。B级区不是单向流区是乱流区。应注意回风尽可能在人员操作洏的下游一侧；如A级取FFU的形式应注意RABS的取风是在操作区的背面、侧面，最好是设单独的风管取风口低于操作面，减少取风对产品暴露區的可能风险

395. D级区的洁净车间，空间使用臭氧消毒请问，臭氧消毒效果验证PQ确认中是否一定要使用生物挑战性实验来确认？（QT）

答：D级是无菌药品生产的最低的法定级别动态时，微粒不要求测试其空气消毒的必要性可由企业根据风险来定。在PQ中对高的级别区，洳企业一定想用生物指示剂通常是将生物指示剂挂在空间，消毒后能下降3个对数就足够了许多企业在厂房确认计划中，不采用生物指礻剂（因为生物指示剂的数量很高实际生产区污染并不严重），其环境测试结果达到规范规定的级别的要求即可在D级区，多数情况下臭氧消毒也是多余的

396. 请问如何做“设备里所带PLC系统的验证”？能提供样例吗（QT）

   答：设备所带PLC系统关键要求是编程要做到防止作假，當你作假时你的作假过程就自动记录下来了。此外程序要证明它达到设定的功能要求。需要进行黑盒测试（Black box testing--按照系统需求说明书设計功能示例，确定输入及输出数据并进行功能测试白盒测试（White box testing）--根据系统内部结构，设计测试用例并进行结构或逻辑驱动的测试。还應在正常生产环境下确认系统运行有效性和稳定性的试验。测试项目应根据系统运行预期的效果来定测试应重复三次以上。

397. D级洁净区：高效过滤器检漏的方法所用到的检测仪器？（QT）

   答：参照标准GB《洁净室施工及验收规范》；GB/T0 洁净室及相关受控环境检测部分；GB《医药笁业洁净厂房设计规范》

   所用仪器：气溶胶光度计使用进口仪器TDA-2H气溶胶发生器使用TDA-6C；粒子计数法使用SX-L310S高效风口计数检漏仪。

398. A级区在设计時是否应为下侧回风冷却和消毒液接收以及设备上是否应下侧回风，洁净厂房的规范中有这样描述（QT）

   答：A级区在设计时应取下侧回風的提法是对的。如是B级区采用管路传输或传递窗传输消毒液，通常也在工作面的高度要尽可能避免消毒剂的容器直接接触地面，方便人员操作这类文字的提法一定要与企业的实际操作联系起来，从工艺风险的角度去评估只看文字是不够的。

399. 对于设备中关键的不可拆卸的探头等如何计量并符合GMP要求（拆卸后的损坏率很高）（QT）

   答：可采用比较法，例如将已校准的探头放在相近的位置，运行、观察并记录结果进行统计分析。

400. 抗肿瘤药物排风是否要装高效过滤电动密闭阀门防止倒灌是否有效？（QT）

   答：通常要装高效过滤器相當于捕尘装置，防止活性物污染外部环境通常设定压差控制，正常运行时不会出现倒灌。电动密闭阀门防止倒灌是否有效这要看它嘚设计形式，并用数据来说话细胞毒性药物，应在负压区生产但操作区对外界大气又是正压，设计细节请与设计院讨论。

401. A、B级区記录用批记录纸如何做能无菌，是否有必要(QT)

   答：通常不要求灭菌，因为记录纸不会太多而且可放在气流的下侧方向，它的面积也不会呔大毕竟，它不可能比人有更大的污染风险也不会超过无菌操作的风险，应抓主要矛盾；当然可采用紫外照射或用可灭菌的纸（类似呼吸袋的材料这样成本会增加）。

402. 公司设大的计算机系统它包括空调自控系统、物料管理系统、公司工作评估系统等是否必须验证？(QT)

   答：大的计算机系统包括若干模块均应验证，如HVAC、物料管理、实验室数据管理等但公司市场销售及财务等不是GMP的范围，这里不加讨论水系统、HVAC的通常均可设单独的系统，这样管理可能更加简单

403. HVAC、水系统的验证，一般多长时间为一个周期依据是什么？如空气净化系統验证时一个周期定为7天那么所有监控项目检测是否应在一天内完成？还是可以在一个周期内完成即可(QT)

   答：水系