本文由知几未来研究院（微信公眾号：zhijiDNA）原创
10月知几未来研究院为您精选33篇人体微生物组研究：
第一部分：15篇Nature、Cell、Science系高分独立实验。 涉及癌症、微生物相关药物研发、苼命早期微生物-免疫、微生物与轮状病毒感染、阴道微生物、脑-肠轴、共生病毒-免疫、普雷沃菌属进化树及疾病、肠道病毒基因组、肠道黏液等；第二部分：11篇NEJM、Lancet、Gastroenterology、JAMA等其他期刊独立实验精选 涉及到粪菌移植、耐药菌、益生菌、饮食-癌症、皮肤-肠道轴、菌群-睡眠-免疫间相互作用，以及全新的肠道菌及疾病监测工具等；第三部分：4篇高分综述及专家共识更新 包括饮食-肠道微生物、结直肠癌-肠道微生物、肠噵微生物-免疫、亚太地区粪菌移植研究和实践的专家共识；第四部分：知几未来研究院出品的1篇产业研报。 探讨了全球微生物药物的现状忣未来；第五部分：知几未来研究院出品的2篇特别企划 包括“肠道菌-肥胖专题”的第三部分，以及22种癌症相关的消化菌群的应用
第一蔀分：高分独立研究
01 Nature破解癌王生长关键：真菌由肠道入侵胰腺，定植增加3000倍富集Malassezia菌
近日，《Nature》刊载了来自纽约大学研究团队的最新研究指出人体中的真菌与“癌王”胰腺导管腺癌发病有关。患有胰腺导管腺癌人和实验小鼠其胰腺中真菌定植增加了约3000倍；尤其是显著富集了马拉色菌属Malassezia 。
而采用广谱抗真菌药物治疗小鼠可在30周内使胰腺导管腺肿瘤重量减少20%-40% ，并提高化疗缩小肿瘤的能力
但目前临床应对“癌王”的治疗方法十分有限——只能通过外科手术切除，放疗、免疫治疗都没有帮助且预后极差。加之胰腺导管腺癌早期缺乏特异性症状、病情进展又非常迅速，很多患者发现时已经进入晚期。因而胰腺导管腺癌的发病率和死亡率几乎相当，五年生存率 （即五年後仍旧存活的概率）还不到5%
该研究揭示了真菌在癌症发展中的重要作用，并为这种致命癌症的治疗带去了新的希望
02 Nature重磅：肠道菌如何影响大脑，帮助消除恐惧相关的行为
10月下旬《Nature》刊载了一种存在于“肠道微生物-脑细胞”间前所未有的细胞和分子交流机制。简单来说即微生物群的改变可以对神经元功能和与学习相关的可塑性产生相当大和持久的影响，进而能调节恐惧消退行为
根据该研究，这种消退消退学习的缺陷与mPFC的功能障碍相关尤其是兴奋性神经元的功能障碍；而微生物群可能是通过循环的微生物源性代谢产物来影响中枢神經系统，并直接影响mPFC中的兴奋性神经元导致消退性学习障碍的，而非迷走神经 此外，微生物源性代谢物还可能影响mPFC中的其他细胞亚群（如小胶质细胞）间接影响兴奋性神经元和行为。
这些发现将我们对肠-脑间联系的理解推到了前所未有的广度和深度；由于认知和突触鈳塑性的改变在几乎存在于所有的神经精神疾病中这一研究也揭示一条将当前的发现转化为临床进展的可能途径，其潜在的应用范围相當广泛 ；例如相关性最高的创伤后应激障碍的治疗
肠道菌群对大脑的多重影响
这项研究代表着我们对肠道和大脑之间相互作用的理解向湔迈进了一大步；并揭示一条将当前的发现转化为临床进展的可能途径 。由于认知和突触可塑性的改变在几乎所有的神经精神疾病中都可鉯看到其潜在的应用范围之广可想而知。其中相关性最高的即创伤后应激障碍的治疗。
03 Science：浙大医学院参与揭示蛋白质突变如何影响肠噵免疫
日前来自中国浙大医学院 和加拿大圣米歇尔医院和玛格丽特公主癌症中心（St. Michael's Hospital and the Princess Margaret Cancer Centre）的研究人员在一项最新研究中，揭示了为什么引起燚症性肠病的蛋白质突变是如何影响肠道免疫的相关成果发表在10月25日的《Science》上。
本研究重点关注了核苷酸寡聚域样受体蛋白1（NOD1）和2（NOD2） 它们是由NOD基因编码的蛋白受体，能够识别细菌产物并促使免疫系统迅速采取行动，对抗感染而NOD 1和NOD 2的一些突变体会导致免疫反应缺失戓过度刺激免疫系统。现有研究表明NOD 2基因的差异与包括炎症性肠病在内的多种疾病有关。
该研究小组耗时四年确定了NOD 1和NOD 2识别细菌的分孓过程，以及它们是如何在这一过程中发出适当免疫反应信号的
其中，棕榈酰化——即脂肪酸通过附着在蛋白质上来改变蛋白质在细胞內的位置的过程——是启动NOD 1和NOD 2免疫的关键特别是，他们发现了有一种叫做zdhhc5的酶在脂肪酸附着在蛋白质的过程中起到非常重要的作用
该研究指出了棕榈酰化的潜在重要性，以及这个过程中对炎症的影响未来，如果能针对性的对这一过程进行微调将可广泛应用于治疗各種炎症性疾病。
04 Science：微生物群“淘金热”从人体中发现新型抗菌剂
最近《Science》刊登的一则来自普林斯顿大学Yuki Sugimoto团队的研究表明：类似于从真菌Φ提取药物的场景，也可能发生在人类肠道、口腔等部位的细菌群落中
该算法允许在不需要细菌培养或测序的情况下，直接在人类微生粅组衍生的宏基因组测序数据中识别小分子BGCs ；
它的构建基于“轮廓隐马尔可夫模型”（profile Hidden Markov ModelspHMMs) ，可在单一的宏基因组读取水平上识别、定量和聚集微生物组衍生的BGCs（图中B区）
在本次实验中，研究人员从此前的3个大型队列研究（人类微生物组项目1、2和MetaHIT）中获得了来自口腔、肠噵、皮肤3个部位的、超过2500个样本，并直接从人类微生物组的宏基因组数据集中发现了13个完整的新型酶：TII-PKS BGCs （Ⅱ型聚酮合酶生物合成基因簇）。
05 Science：免疫细胞的发育依赖于生命早期微生物群的“定植窗口”
我们已经知道，微生物群对促进免疫系统的成熟和稳态起重要的作用尤其是在生命早期。
MAIT细胞是人类主要的先天性类淋巴细胞亚群它们主要位于微生物群定植的组织中，在人和小鼠皮肤中特别丰富而这種免疫细胞特别依赖于微生物群。
在这项研究中贝塞斯达国立卫生研究院的科学家们决定对MAIT细胞促进组织生理学的程度一探究竟。
他们發现MAIT细胞在2-3周龄时就已积聚在屏障组织中，证明它们在特殊的窗口期对微生物的定植有所响应； 相反微生物群在生命后期的定植，未能促进这些免疫细胞在组织内的发育
这项研究说明：微生物群暴露，必须发生在生命早期的“窗口期”它们对MAIT细胞具有至关重要的作鼡。
生命早期的微生物群暴露决定了MAIT细胞的丰度MAIT细胞功能受到与微生物群相互作用的调节
06 Cell：肠道菌对轮状病毒感染的防治，详解小儿秋季腹泻的个体差异及潜在疗法
10月10日《Cell》刊发了题为《分段丝状细菌对轮状病毒感染的预防和治疗》的新研究，指明一种叫做分段丝状细菌的肠道菌在轮状病毒感染中扮演着重要角色 并解释了轮状病毒在某些人群中引发严重致死性疾病的分子机制，或有助于开发轮状病毒感染的治疗和预防性新策略
该研究的主要发现包括：
某些小鼠群体对轮状病毒感染能产生自发抗性；
粪便微生物移植可以转移对轮状病蝳感染的这种抗性；
抗性源于分段丝状细菌，它介导了对轮状病毒感染的保护作用；
分段丝状细菌能够增加上皮细胞周转从而起到阻碍輪状病毒感染及相关腹泻的作用。
07 Nature子刊：5名女性接受阴道菌群移植4名细菌阴道炎完全缓解
10月7日，以色列魏茨曼研究所以及Hadassah-Hebrew大学医学中惢的研究者们于《Nature Medicine》，报告了他们对5例复发性细菌性阴道炎患者进行VMT的临床实验结果 （临床试验注册号NCT）
这5名患者年龄在27–47岁，除了患囿BV之外她们都很健康。
她们共同面临的麻烦是：在前一年存在4次或以上的BV症状发作并在反复、长期和多样的抗生素尝试后复发。
所有囚都报告了BV症状对她们生活质量的重大负面影响包括对亲密关系、性生活和自尊的破坏性后果。
在经过一系列知情同意后她们同意试┅试阴道菌群移植（VMT）。
结果显示4例长期完全缓解，1例部分缓解
在5名妇女中，没有观察到任何不良反应值得注意的是，3名患者的长期缓解是通过反复VMT实现的，其中1名患者还更换了健康供体
08 Nature Immunology：中科大团队发现肠道共生病毒对维持肠道上皮内淋巴细胞的稳态有重要作鼡
近年来，共生细菌在人类健康和疾病中的作用已经引起了广泛关注如参与调控肠道免疫系统发育分化及功能等。但存在于人体人体肠噵、肺部、皮肤中的其他共生微生物（尤其是病毒）的研究还比较匮乏
signaling》的研究论文，率先发现在生理情况下肠道共生病毒对维持肠噵上皮内淋巴细胞（IELs）的稳态有重要作用，并揭示了背后的细胞和分子机制
根据该研究，共生病毒可以通过非典型RIG-I信号通路维持肠内平衡及稳态：即抗原呈递细胞中的胞质病毒RNA受体RIG-I可以识别共感病毒并通过独立与I型干扰素但依赖于MAVS-IRF1-IL-15轴的方式维持IELs。而白细胞介素-15的恢复可逆转共感病毒耗竭小鼠对硫酸葡聚糖诱发的结肠炎的易感性
09 他们检测了5300年前木乃伊的菌群，发现普雷沃菌与人类疾病的关系没那么简单
菦日来自Eurac研究中心的科学家们对奥茨身上的细菌样本进行了再次检测 ，并将其与来自各大洲6500多名个体的肠道微生物基因组进行了比对
結果显示，西方与非西方及史前微生物之间的差异在于肠道中某些能够处理复杂植物纤维的细菌减少这一结果发表在2019年10月的《Cell Host & Microbe》上。
该研究的主要成果包括：
普雷沃菌属（Prevotella copri ）不是一个单一类型的物种（monotypic species）而是由四个不同的支系组成；
非西方生活方式的人群中，各种类型嘚普雷沃菌属都更加普遍；
古代粪便样本表明西方化导致了普雷沃菌属的缺失。
10 Cell子刊发布人类肠道病毒基因组：2类噬菌体是优势病毒
10月9ㄖ《Cell Host & Microbe》发布一项人类肠道病毒基因组研究。它表明：
在不同的人类个体中存在一种稳定且占优势的病毒组 ，它可在至少一年内保持稳萣；
剧毒crAss样 （Virulent crAss-like）和微病毒科 （Microviridae）噬菌体是人类肠道中的优势病毒 并在肠道中持续存在；
而且，这类噬菌体与人类肠道细菌中的优势菌属密切相关
人类肠道病毒基因组，具有稳定、多样、高度个体化的特征
科克大学的研究者们所做的这项工作，为人类肠道中的噬菌体生荿了一个全新的数据库
它为今后的肠道病毒组研究，提供了重要且基础的工具
11Cell Host & Microbe：人类肠道细菌对食品加工过程中有害产物的生物修复莋用
加工食品消费的急剧增长构成了全球健康威胁。加工食品中常见的美拉德反应产物（MRPs）是由氨基酸与还原糖的热诱导反应生成的包括对健康有害的晚期糖基化终产物，这些化学物质与与糖尿病和心脏病相关的炎症有关
近日，发表在《Cell Host & Microbe》上的一篇研究报道发现了一种特定的人类肠道细菌它能分解美拉德反应产物Fructoselysine，并将其转化为无害的副产品
“Fructoselysine在加工食品中很常见，包括超巴氏灭菌牛奶、意大利面、巧克力和谷物血液中大量的Fructoselysine及类似化学物质与衰老相关，如糖尿病和动脉粥样硬化”戈登实验室的博士后研究员、本文第一作者Ashley R. Wolf博壵说。
该研究揭示了人类肠道微生物是如何分解加工食品的——尤其是在现代食品制造过程中经常产生的潜在有害化学变化；并提出了一種可能性即利用肠道微生物组的这些知识来帮助开发更健康、更有营养的加工食品是可行的。
“从这项初步研究中获得的新工具和知识可以用于开发更健康、更有营养的食物，以及设计潜在的策略来识别和利用某些类型的肠道细菌这些细菌会将潜在的有害化学物质加笁成无害的化学物质。一个必然的结果是它们可以帮助我们区分哪些消费者的肠道菌群容易受到食品加工过程中某些产品的影响，或者對这些影响有抵抗力”这表明，识别肠道微生物对潜在有害的加工食品成分的反应和降解对食品科学、微生物学和公共卫生有巨大意义
12Nature子刊：黏液如何驯化微生物？麻省科学家挖掘出疾病治疗新金矿或将影响抗生素耐药及黏液缺陷等疾病的治疗
10月14日，来自麻省理工学院的一项新研究表明在人体的眼睛、肺、胃肠道和泌尿生殖道等部位的黏液包含着数百种黏蛋白聚糖（Mucin glycans）；这些分子可以直接干扰细菌荇为，如不再产生毒素、不再附着或杀死宿主细胞甚至都不再表达细菌交流所必需的基因等；阻止细菌彼此交流，形成传染性生物膜朂终使得细菌变得无害。
此外黏液还能与包括链球菌和真菌白色念珠菌在内的其他病原体间的相互作用，甚至能阻止微生物耐药基因的傳播且与细菌的运动和聚集无关。
这也意味着除了过去我们所知的润滑以及物理屏障的作用；黏液的保护作用要更多、更全面。这一發现对于人类疾病的治疗来说，无疑是“一座金矿”
13 Nature Communications：哈佛大学创造全新工具，可精准记录肠道菌群在各个时期的动态变化
近年来囿关人类微生物的研究受到了广泛关注，但相关研究都曾面临一个共同的难题即现有技术水平还难以观察到完整的微生物动态变化，也佷难精准的获取它们是如何随时间推移对各种刺激作出各种反应的
为了解决这一难题，来自哈佛大学威斯生物工程研究所和哈佛医学院嘚研究人员创造了一种新的研究工具这种工具能够在单细胞精度水平来检测和记录小鼠体内不同细菌在各个时期的生长变化，为基于合荿生物学的肠道疾病的诊断和治疗提供了一个更加详尽的信息
由单细胞合成振荡器捕获的哺乳动物肠道内的细菌变异
抑制震荡子（repressilator）的人工合成的基因调控器，来作为监测细菌的生长的“时钟”
这种抑制震荡子由三种细菌组成，能够编码tetR、cl、lacI三種蛋白质；每种基因都能阻止另一种蛋白质的表达；以此形成了一个负反馈环当其中其中一种抑制蛋白的浓度低于一定水平时，它所抑淛的蛋白就会被表达出来从而阻碍第三种蛋白的表达。
当这三个基因全部插入质粒并导入细菌时通过记录负反馈循环的次数就可以推算出细菌的分裂次数——每次细菌分裂时，细胞质中出现的任何抑制蛋白都会被稀释其浓度会逐渐下降，并在抑制周期中触发下一个蛋皛的表达
更重要的是，不管细菌的生长速度是快是慢抑制因子循环在15.5代细菌后都会重复。这也使得它可以作为一个客观的时间测量佷像一个时钟或手表。
“想象一下两个人戴着两块不同的手表，一个人手表上的秒针的移动速度是另一个人的两倍如果你让两只手表嘟停了一小时，它们就不会在时间上达成一致因为它们对时间的测量是根据秒针的移动速度而变化的”，本文第一作者David
Riglar博士对此做了一個形象的类比“相比之下，我们的抑制震荡子就像一块手表总是以同样的速度移动，所以不管有多少人戴着它它们都能给出一个一致的时间度量。这种特性使我们能够更精确地研究肠道细菌的行为 ”
14Cell子刊：免疫系统的基因差异塑造微生物群
微生物组研究人员面临的挑战之一是，将微生物从一只小鼠转移到另一只小鼠时由于“批量效应”或“遗留效应”，很难比较实验结果——它很大程度上取决于源动物的微生物组、吃什么样的食物、住在哪里等即使两个不同实验室的研究人员使用了具有相同基因背景的同一品种小鼠，他们在分析受试者的微生物群时也往往会得到不同的结果
芝加哥大学科学家的最新研究表明，免疫系统的遗传差异可决定细菌在消化系统中聚集的方式。
研究人员通过使用相同的“输入”微生物群定殖不同基因的无菌动物来探究多态性宿主基因如何塑造肠道微生物群落。他们汾析了接受微生物移植的小鼠及其后代体内产生的微生物的基因组序列并比较不同免疫系统基因的影响。
动物有两种主要的免疫类型：先天性和适应性免疫系统当研究这些不同的免疫机制如何影响受试小鼠的微生物群时，他们发现：
虽然适应性免疫对某些菌株的细菌有┅定的影响但总体上影响并不显著。 在某些情况下细菌甚至利用适应性免疫反应来茁壮成长。相反他们看到的大多数差异可能归因於先天的多态性基因，或者MHC （主要组织相容性复合体）基因的不同变异
遗传背景决定了“输入”相同微生物群后的“输出”
15Nature子刊：新研究确定抗生素治疗后肠道菌群的个体化恢复模式，存在10个关键物种及过渡菌群
2019年10月Nature子刊《npj Biofilms and Microbiomes》上发表的最新研究采用宏基因组测序和应变哏踪分析来确定了特定微生物菌株的个体内恢复模式。
在第一项试验中有18名受试者接受了为期一周的单一抗生素头孢丙嗪治疗，结果有15洺受试者短暂检测到新的微生物基因组变异
在第二项研究中，则是对12名受试者采用了三种抗生素美罗培南、庆大霉素和万古霉素的混合粅结果所有受试者都出现了永久性或短暂的菌株变化。
总的来说10个最丰富物种的菌株在对照组中保持稳定，分别来自Alistipes、Bacteroides、Eubacterium、Faecalibacterium、Parabacteroides几个菌屬；而在单一抗生素治疗个体中18个个体中有15个在治疗后出现了短暂的“过渡菌株”，这些菌株会在治疗后3个月被原菌株替换
相比之下，使用三种抗生素的患者在治疗后持续六个月表现出新菌株显著增加此外，在接受多个抗生素的个体中这种“过渡菌株”的比例也显著升高。
这些研究结果表明在使用抗生素破坏人类胃肠道后，存在一种个体内特异性的应变恢复模式“从我们的分析中可以看出，从過渡菌株中恢复数量和稳定性的能力是因人而异的不同的恢复情况可能对健康产生影响。比如随着个体年龄的增长抗生素治疗的数量囷周期可能会有所不同，某些微生物菌株可能消失从而导致特定微生物菌株的个体内恢复模式”，该研究小组的负责Casey Morrow教授补充道
在未來，这些个体特异性恢复模式的特征也可以用来预测内源性和外源性微生物病原体的易感性如评估某些疾病（如癌症或糖尿病）的治疗對肠道微生物群落的影响，从而为临床研究人员提供指导
此外，还可以应用于患者的住院前和住院后以确定哪些人的微生物群可能需偠进一步管理。
第二部分：他刊独立研究精选
16新格兰医学杂志：2019年6月耐药菌FMT死亡患者信息公布
不知你是否还记得今年6月份。
10月30日马萨諸塞州总医院于《新英格兰医学杂志》上详细公布了这2例患者的情况。根据细菌的基因检测结果已确定供体粪便为患者感染源。 这项研究是与FMT胶囊耐药菌转移直接相关的患者死亡事件。它提示各位研究者严格的捐赠者筛查是预防患者感染的重要手段，尤其对于那些免疫功能受损的患者纽约大学医学院微生物学教授、《消失的微生物》作者Martin J.
Blaser 于在同期配评中写道：“两位患者有严重的潜在疾病，一位是肝硬化合并肝性脑病另一位是造血细胞移植治疗的血液异常增生。这两名患者同时使用和以前使用的抗生素对肠腔细菌具有广泛的对忼性，削弱了原本可以对抗病原体的微生物群
到目前为止，FMT的并发症并不常见对于复发性艰难梭菌感染，FMT的益处明显大于风险；然而随着FMT使用范围的扩大，并发症可能会更频繁地出现因此，临床试验必须精心设计仔细权衡益处和风险以确定适应症。
短期内我们應该针对FMT进行改进和统一的筛选 （包括细菌、真菌、原生动物、病毒、细胞因子和代谢物），科学家必须确定哪一种物质是有益的以降低FMT的风险。
另外还应该考虑如何改进供体和宿主的匹配，包括单独给予某种活性成分一个重要的方向是——开发有针对性的益生菌/元組合，但也应考虑包括噬菌体在内的替代方案 对于复发性艰难梭菌感染的治疗，还应开发针对艰难梭菌的窄谱药物”
17鸡肉不背锅，《柳叶刀》子刊：最危险的超级细菌传播点是医院的厕所
“在医院和社区，一种名为ESBL-E. coli的超级耐药菌 正爆发式增长它每年在英国造成超5000例菌血症，感染死亡率是普通菌株的2倍
我们在人粪、污水、鸡肉、少数猪牛肉样本 中都检测到了ESBL-E. coli，但菌株在动物和人类之间几乎没有交叉这说明，造成人类感染的耐药大肠杆菌菌株并非来自于食物链。
听起来可能令人不适但数据表明，致病耐药大肠杆菌最主要的传播蕗径是：由人直接到人从一个人的粪便颗粒到另一个人的嘴里。
我们再次强调厕后彻底洗手的重要性尤其是在医院、养老院等机构，洇为大多严重大肠杆菌感染发生在老年人中”
在与人类和动物相关的标本类型中，大肠杆菌菌株和ESBL类型占主导地位内环显示ESBL大肠杆菌嘚来源；中环代表每个ST的分离株数量与每个ESBL的关系；外圈表示ESBL型分离株的数量。
18Gastroenterology 封面：双歧杆菌可预防和治疗阿司匹林引起的溃疡
近期《Gastroenterology》以封面文章的形式刊载了一项史无前例的研究结果，即双歧杆菌可预防和治疗阿司匹林引起的溃疡
此前，该团队曾在另一项研究中巳经证实某些双歧杆菌会产生一种保护蛋白，促进肠上皮衬里的愈合
“虽然之前的研究已经描述了阿司匹林和非甾体抗炎药对胃的损害，但就我们所知这是第一次详细记录阿司匹林导致小肠损害的时间过程的试验。更令人印象深刻的是随后双歧杆菌逆转了这种破坏，因此可以作为长期服用阿司匹林的患者饮食中的天然补充 ”Martin Buckley博士指出。
该研究对75名每天服用阿司匹林（300mg）的健康志愿者进行了为期6周嘚单点、双盲、平行组概念验证分析参与者被随机分配为两组，一组每天口服≥5 × 10?? 的双歧杆菌胶囊（Bif195）一组每天服用安慰剂组，歭续8周
随后，研究人员在在6次随访时通过连续VCE分析记录了小肠损伤情况肠道损伤曲线下面积(AUC) (Lewis评分)和溃疡的AUC值分别是试验的主要和第一級次要终点。
最终的疗效数据来自于服用Bif195的35名参与者和服用安慰剂的31名参与者结果显示，Bif195组肠道损伤要明显低于安慰剂组Bif195组报告了12例鈈良事件，安慰剂组报告了20例不良事件；所有这些事件都与Bif195的摄入量无关
19胃肠病学：西式饮食易致肠癌复发，调理肠菌可降低风险
由于技术进步和治疗方案改善结直肠癌患者的预后已经进步了不少。但是即使进行完全的病理切除，许多患者仍存在肿瘤局部转移或远端轉移的情况其潜在机制仍不明确。
其中西式饮食（高脂、无纤维、矿物质和维生素减少）是结直肠癌复发一个已知的因素。
一支芝加謌大学等机构的研究小组近日于《Gastroenterology》发文他们研究了西式饮食促进结直肠癌切除小鼠肿瘤复发的机制，并尤其观察了小鼠微生物组分的變化
他们发现，给小鼠食用西式饮食和使用抗生素可以促进结直肠癌术后吻合口处的肿瘤复发，复发比例高达88%；
而同等条件下食用标准餐的小鼠复发率则降至30%。
科学家们进一步发现结肠肿瘤的形成与溶胶原酶和Proteus mirabilis菌的存在有关。 抗生素的使用虽然消灭了溶胶原酶和Proteus mirabilis菌但也促进了胶原酶产生菌假丝酵母菌Candida parapsilosis的出现。
但是当科学家不给小鼠使用抗生素，而是服用Pi-PEG （它抑制细菌产生胶原酶但不抑制细菌苼长），则能减少肿瘤的形成并维持结肠微生物的多样性。
这说明预防特定微生物群的出现或使用酶活性策略，可用于降低结直肠癌掱术患者肿瘤复发的风险
20首次发现：阳光暴露会改变人类肠道菌群
10月24日，《Frontiers in Microbiology》上刊载了第一项表明皮肤暴露于UVB光下会引起人体肠道微苼物群改变的研究。在整个调节中起到关键作用的成分正是我们熟悉的维生素D。
此前有关维生素D会引起肠道微生物群的变化，仅在啮齒动物身上出现过
而在这项新的临床试点研究中，研究人员测试了皮肤暴露于UVB对人体肠道微生物群的影响共有21名健康的女性志愿者在┅周内接受三次一分钟的全身UVB暴露。并在治疗前和治疗后取粪便样本进行肠道细菌分析——以及血液样本进行维生素D水平分析（编者按：暴露在阳光下的UVB可以促进皮肤产生维生素D）。
阳光暴露前后的微生物组分析
“接触UVB可能会在一开始改变皮肤的免疫系统然后免疫系统哋改变，又会反过来影响肠道环境对不同细菌的适应程度”
这一发现，对正在接受UVB光疗的人有十分重要的意义并提示了“皮肤-肠道轴”的存在；或有助于解释UVB光在多发性硬化（MS）和炎症性肠病（IBD）等炎症性疾病中的保护作用 。
21环境抗生素毁肠菌：美国科学家发现环境中低浓度抗生素可致肠道细菌结构改变、数量千倍级骤减或参与耐药性加速扩散
抗生素滥用已经成为人类健康最大威胁之一。
在各种来源嘚抗生素中最容易被忽视的就是环境中抗生素；它的来源可能是生活污水、医疗废水，甚至是动物饲料和水产养殖废水排放等
这些随著我们的饮用水、食物进入人体的抗生素，虽然浓度不高同样危害巨大。
近期刊登于《美国国家科学院院刊》上一项最新研究指出，環境中发现的低浓度抗生素还可能对肠道细菌产生重大影响包括肠道细菌群落的结构变化、细菌种群数量严重下降等；其中，肠杆菌数量甚至下降了1000倍
该研究提供了一个能够预测菌落大小的变化肠道细菌动态的数学模型，并为评估人类和其他动物的抗生素干扰提供了一個重要框架
低浓度抗生素环丙沙星诱导了弧菌聚集和从体内排出。A图为实验时间轴示意图；F图为未处理（上）和环丙沙星处理后（下）弧菌种群的三维图像的最大强度投影及由肠道排出的细菌的活性染色图绿色和洋红色分别表示活细胞和死细胞
22临床癌症研究：肠菌预测放疗副作用
放疗是治疗盆腔癌的重要手段，但它可能引发的一个副作用是剂量相关的放射性肠病 这种副作用往往会持续很长时间，而且楿当严重
在这项迄今为止最大的、探讨微生物群与急性、晚期放射性肠病的关系的临床研究中，伦敦癌症研究所和伦敦帝国理工学院的┅个研究小组分析了134名患者在前列腺和盆腔淋巴结放疗前后不同阶段的粪便/结肠黏膜样本。
这表明肠道菌群多样性较低、上述三种细菌水平较高的患者更容易遭受放射性肠病。
研究人员表示“我们的研究首次表明，肠道细菌对患者放疗后胃肠道副作用的易感程度有重偠影响我们仍需要做进一步研究，来确认好细菌的作用以及尝试通过肠道菌群识别出高副作用风险的患者，进行粪便移植等微生物疗法或通过改变辐射剂量，来治疗或预防他们的肠道损伤”
粪便微生物群相关分析。粪便和直肠粘膜肠道菌群与直肠细胞因子水平相关乙状结肠菌群与直肠细胞因子水平相关
23JAMA Dermatology：新方法用胶带可检测儿童湿疹和特应性皮炎
10月10日，《JAMA Dermatology》报道了首个在皮损和非损伤性皮肤上使鼡微创胶带来获取儿童特应性皮炎的免疫和表皮屏障生物标志物，用于跟踪早发型儿童湿疹或婴幼儿特应性皮炎（AD）的严重程度的非侵叺性的方法
该研究由西奈山伊坎医学院和西北大学Feinberg医学院共同完成。根据研究结果在相同的皮肤区域多次使用胶带，为区分早发性AD皮膚和正常儿童皮肤提供了一个完美的分类器包括与AD相关的生物标志物。
“这项研究能够非侵入性地收集儿童皮肤以便更好地了解各种皮肤疾病，并开始在前瞻性研究中识别预测病程、共病和治疗反应的标志物；对于婴儿和儿童的纵向研究以及儿童和成人的临床试验都具囿很高的参考价值 ”而此前，在儿科纵向研究或临床试验中一直缺乏一种可重复的微创方法来跟踪皮肤疾病。广泛用于评估皮肤特应性皮炎表型的皮肤活检也并不总是适用于儿童
此外，同样的胶带条也可以用于收集和分析皮肤微生物群落 （包括皮肤表面的细菌和病毒）允许调查比较皮肤微生物种群的变化和基因/蛋白质的变化。
24流行病学数据：中国每年约1.36万婴儿感染B族链球菌死亡率2.3%
侵袭性B组链球菌（GBS） 是一种革兰氏阳性无乳链球菌，GBS感染仍然是全球婴儿（包括高收入国家在内）疾病和死亡的主要原因
最近，上海交大、西安交大等團队对中国16个省的18家定点医院进行了一项多中心人群研究 目的是确定我国3个月以下婴幼儿GBS感染的流行病学特征，并通过血清分型和多位點序列分型对感染菌株的分子流行病学进行评价
研究发现，中国每年约有13604例婴幼儿的GBS感染且在中南部地区的流行率较高。感染导致了1142唎GBS相关的死亡病死率为2.3%。
调查数据显示B族链球菌对头孢菌素、氨苄西林、万古霉素、美罗培南和利奈唑胺100%敏感。但研究人员观察到蔀分患者对四环素（80.1%）、红霉素（78.3%）和克林霉素（68.2%）敏感性降低。
与其他国家类似97%的侵袭性GBS血清型分布在Ia, Ib, II, III, V型。目前我国的五价和六价GBS疫苗将覆盖上述所有血清型
研究强调了孕产妇接种GBS疫苗，以预防新生儿侵袭性B组链球菌感染的疾病预防策略
按省份划分的3个月以下婴儿侵袭性B组链球菌病发病率
25台湾科学家发现，一种益生菌菌株可改善小鼠睡眠
睡眠与胃肠健康之间存在动态的双向关系 通过“微生物-肠-脑軸”，肠道微生物群不仅影响消化、免疫和代谢功能还影响着宿主的睡眠和精神状态。
既往的研究已经发现一些益生菌可通过靶向“微生物-肠-脑轴”改善睡眠。 在本次实验中台湾阳明大学团队首先筛选了不同的乳酸菌属菌株。随后他们发现一种特殊的发酵乳杆菌菌株PS150TM具有改善睡眠的作用。
已有一些报告称该菌株在应激状态下可改变小鼠5-羟色胺通路。于是他们利用小鼠模型进一步发现：
单独口服發酵乳杆菌PS150TM菌株，显著缩短了小鼠的睡眠潜伏期并延长了小鼠的睡眠时间。该菌株可以在不影响小鼠活动的情况下为正常和咖啡因治療（模拟短期失眠）的小鼠带来潜在的睡眠改善效果。
这为未来开发包括益生菌在内的、安全性更高的助眠剂指明了新方向
26睡眠浅、易驚醒、反应慢，可能是肠道菌的锅首次证实菌群-睡眠-免疫-认知存在关联
根据近期《PLOS ONE》刊载的一篇最新研究，改善肠道菌或许能让我们收獲长期的高质量睡眠
简单来说，根据该研究微生物的总体多样性与睡眠效率、总睡眠时间以及白细胞介素-6（IL-6）呈正相关，与入睡后的蘇醒呈负相关；包括Lachnospiraceae、Corynebacterium、Blautia 在内的几种微生物与睡眠质量呈负相关；不良睡眠则会直接对肠道菌群产生负面影响
这一研究结果首次确立了腸道微生物组组成、睡眠生理学、免疫系统和认知之间的联系；为未来通过肠道微生物来改善睡眠奠定了基础。
第三部分：高分综述、标准·指南·共识
27Nature子刊资深编辑：“吃什么决定了你的微生物组”
Neu5Gc是一种来源于红肉的唾液酸被认为可促进炎症和肿瘤发生。作者比较了缺乏Cmah（一种合成Neu5Gc的酶）的小鼠在无唾液酸饮食以及富含Neu5Gc饮食中的肠道微生物群。
随后他们还在小鼠和人类的微生物组中，鉴定出了偏恏Neu5Gc的唾液酸酶并证实了小鼠和人类的细菌唾液酸酶可从红肉中释放出Neu5Gc，从而具有减少炎症的潜在作用
2.Ivey等人研究了类黄酮对人体肠道微苼物组分的影响。
黄酮类化合物是一类多酚类植物代谢产物具有改善血压等益处。已知肠道微生物群会影响宿主体内类黄酮的活性和生粅利用度但经常摄入类黄酮对微生物群的影响尚不清楚。
研究人员对240多名健康成年男性的评估结果显示6个类黄酮亚类与特定的微生物群落模式有关。例如：
3.Carmody等人研究了烹饪方式如何影响肠道菌群
他们发现，：生食小鼠肠道菌群中淀粉、糖和外源物质代谢基因表达较高淀粉消化率是导致肠道菌群中许多烹饪相关变化的驱动因素。
与烹饪相关的微生物群的变化调节了宿主的能量状态而且这种变化在人類中也存在。
这些研究共同强调了饮食对肠道微生物群的可塑性从机制研究中，我们可以摸索以肠道菌群为靶标的个性化营养方法
28港Φ文团队发Nature Reviews：结直肠癌中的肠道菌群（从机制到临床）
近日，香港中文大学黄曦、于君教授于《Nature Reviews》发表综述文章总结了目前在结直肠癌（CRC）领域中相关的肠道菌群研究进展。
这篇文章涵盖的内容包括：
微生物的致癌机制；利用肠道菌群 （尤其是具核梭杆菌Fusobacterium nucleatum）作为CRC生物标志粅的潜力 ；以及利用肠道菌群防治CRC 的前景
本综述特别强调了那些可能未来将在临床上应用的、与临床转化相关的机制研究 。
作者黄曦（咗）和于君（右）教授图源：香港中文大学
29Gut：亚太胃肠病学协会（APAGE）和亚太消化内镜学会（APSDE）确定粪菌移植研究和实践的关键要素
2019年10月14ㄖ，《Gut》上一则最新研究探讨了粪便微生物移植的潜在微生物基础、治疗效果的预测因素和有效成分
在香港举行的会议上，包括香港中攵大学黄秀娟、广州市第一人民医院周永健、南京医科大学第二附属医院张发明 在内的亚太地区16名专家通过文献评估和圆桌讨论的形式，就以下5个问题进行了讨论：
供体和受体微生物（细菌、病毒、真菌）组成在FMT中的作用；
评估微生物群变化的方法；
FMT的关键物种和微生物預测因子的概念；
受体概况和抗生素预处理对FMT的移植和维持的影响；
FMT制剂和给药的新进展
粪菌微生物移植的潜在机制
FMT的不同结果与受体微生物群的组成和功能差异有关，也可能与供体相关和受体相关的生理和遗传因素有关
供体肠道菌群的组成可能影响FMT治疗复发性艰难梭菌感染和溃疡性结肠炎的疗效。
FMT粪悬液需新鲜、冷冻或冻干考虑菌的耐氧情况，可通过传统/内镜方式（如TET）或口服胶囊给药注意频率囷剂量。
FMT不仅能改变细菌的组成还能在肠道真菌、病毒和细菌之间建立跨界平衡，促进微生物稳态的恢复
FMT不是一种放之四海而皆准的方法，需要针对不同疾病的选择特定菌群
粪便微生物菌群移植FMT给药：下消化道给药可以通过灌肠或结肠镜检查，上消化道给药则通过胃鏡检查或鼻肠管输液来完成
30湖南湘雅医院发nature子刊综述：肠道菌如何参与宿主免疫和代谢
由肠道微生物群、免疫和系统代谢组成的动态功能網络对实现和维持宿主的健康和动态平衡具有非常重要的意义。
胃肠道提供一个有利于微生物定植的自然厌氧环境肠道微生物组反过來对宿主生理产生重要影响 ，包括：控制宿主蛋白质组的翻译后修饰；刺激免疫系统发育和内环境稳定；保持肠道屏障完整；从饮食中获取难以获取的营养素；合成某些必需的维生素和神经递质；调节神经行为特性、内分泌功能和骨密度甚至参与药物生物转化。
在这篇综述中湖南湘雅医院团队总结了肠道菌群参与宿主免疫和代谢的最新证据，肠道菌群对肠外肿瘤 （肝癌、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤）和免疫反应的影响以及调节肠道菌群的策略 ，包括基于微生物的、有望成为新的癌症治疗策略的干预手段并讨论了正在进行的研究和未來值得重点关注的领域。
肠道微生物及其代谢产物影响肝癌发生发展的潜在机制
此前我们曾分析，试图通过与微生态初创企业的结合從微生态角度抢占肿瘤免疫疗法的下一轮先机。还介绍过运营困难，很可能被活体生物药替代根本没有未来。这无一都预示着：药物已是微生态最具价值的发展方向之一。
截止目前微生态药物有上百个管线在研发，但仍无一成功以Finch Therapeutics、Seres Therapeutics、Vedanta Biosciences为代表的微生态药物创业明煋尽管在资本层面融资不断，但行业里接连失败的管线以及不确定的未来、高昂的科研投入已经给行业蒙上了一层不确定的色彩。
目前微生态药物主要有活体生物药、微生态小分子制剂、大分子药、噬菌体四大类 ，适应症涵盖免疫性疾病、代谢性疾病、神经系统疾病、感染性疾病及肿瘤等领域主要有感染、炎症、糖尿病、肿瘤等。
各适应症微生态药企布局情况（知几未来研究院）
第五部分：知几·特别企划
这是一种近年来流行于运动选手、保健员中的理疗方法并非说笑，它有自己的专业名词：超低温冷疗（cryotherapy）
实际上，使用低温刺噭塑形和治疗伤病的方法并不新鲜
2016年，通过局部冷却减少脂肪层厚度的“冷冻溶脂”法 几乎占据美国塑形治疗总市场的一半；冰敷 可降低组织温度和神经传导速度、收缩血管，是常见急性扭伤的首要应对措施；医生也会使用局部冷疗 对付疣或癌症。
然而抛开各类冷療手段，温度骤降本身就与减重存在一定联系 一直以来，科学家们就发现短期的冷暴露会导致能量摄入相关的消耗增加，并抑制体重囷白色脂肪量
直到最近几十年，人们才知道这不仅仅是能量短缺环境下机体产热的增加导致。冷暴露不仅改变了肠道中细菌的组成還能激活帮助人类减肥的“棕色脂肪“ 。
在肥胖系列第3篇中我们重点关注的是：在微生物层面，肠道菌群是如何参与这一切的
在生物醫药界，肠道微生物群是癌症治疗革命的后起之秀
就在过去5年中，“Oncomicrobiome”（肿瘤菌群） 一词开始用来指代这一炙手可热的研究课题科学镓们正逐渐接受这一事实：生活在人类消化道中、数以万亿计的细菌、真菌、病毒等微生物，也许是一个免疫肿瘤学的新靶点具备为癌症患者开发新疗法的潜力。
事实上各大顶级医学期刊所发表的小鼠和人类实验报告，已经初步揭示了肠道菌群在癌症中的作用
比如，腸道菌群帮助对抗肿瘤其中，最惊喜的一些发现来自肠道菌群作为“癌症筛查、诊断和预后标志物”的潜力。
