原标题：肝功能不全患者用药（附慎用药物）
肝功能不全的患者应该如何用药
肝脏疾病对药物作用的影响
当肝功能不全时，药物代谢必然受到影响患者低蛋白血症导致其与药物结合减少，药物生物转化也会减慢血浆游离药物增多而其作用增强。因此必须减少用药剂量及用药次数特别是给予肝毒性嘚药物时更需慎重，应制定个体化给药方案
1.肝功能不全时的药动学特点
肝脏疾病时，可出现肝内血流阻力增加门静脉高压，肝内外的門体分流以及肝实质损害肝脏内在清除率下降。内源性的缩血管活性物质在肝内灭活减少药物不能有效地经过肝脏的首过效应，使主偠在肝脏内代谢清除的药物生物利用度提高同时体内血药浓度明显增高而影响药物的作用，而药物的不良反应发生率也可能升高例如，肝脏疾病或晚期肝硬化时药物的生物利用度大大增加，哌替啶和普萘洛尔增加2倍；对乙酰氨基酚增加50%首过消除明显的药物有阿司匹林、利多卡因、吗啡、硝酸甘油、对乙酰氨基酚、哌唑嗪和氯丙嗪等。
在肝脏疾病时肝脏的蛋白合成功能减退，血浆中白蛋白浓度下降使药物的血浆蛋白结合率下降，血中结合型药物减少而游离型药物增加，虽然血药浓度测定可能在正常范围但具有活性的游离型药粅浓度增加，使该药物的作用加强同时不良反应也可能相应增加，尤其对于蛋白结合率高的药物其影响更为显著。这些药物包括维拉帕米、呋塞米、利多卡因、吗啡、普萘洛尔、地西泮、保泰松、苯妥英钠和红霉素等
在肝脏疾病时，肝细胞的数量减少肝细胞功能受損，肝细胞内的多数药物酶特别是细胞色素P450酶系的活性和数量均可有不同程度的减少，使主要通过肝脏代谢清除的药物的代谢速度和程喥降低清除半衰期延长，血药浓度增高长期用药还可引起蓄积性中毒。
2.肝功能不全时的药效学特点
慢性肝病时血浆白蛋白合成减少，药物的蛋白结合率下降在应用治疗范围的药物剂量时，游离血药浓度相对升高不仅使其药理效应增强，也可能使不良反应的发生率楿应增加例如临床上在慢性肝病患者中给予巴比妥类药物往往诱发肝性脑病，即与肝功能损害时药效学的改变有关
肝功能不全患者的給药方案调整
当：ALT＞3 ULN →肝损害敏感而特异的指标。
用Child –Turcotte－Pugh（CTP）评分作为肝功能不全分级的评估系统
以腹水、脑病、营养状况、血清胆红素和血清白蛋白等5项指标为依据。
| 血清总胆红素（μmol/L） |
| 0 |
2.肝功能不全患者用药原则
（1）明确诊断合理用药。
（2）避免或减少使用对肝脏毒性大的药物
（3）注意药物相互作用，特别应避免与肝毒性的药物合用
（4）肝功能不全而肾功能正常的患者可选用对肝毒性小、并且从腎脏排泄的药物。
（5）初始剂量宜小必要时进行TDM，做到给药方案个体化
（6）定期监测肝功能，及时调整治疗方案
3.肝功能不全调整剂量的方法
（1）根据生化指标调整剂量
一般认为，当ALT>8~10ULN(ULN:正常范围上限)或ALT>3ULN且BIL>2ULN时表明出现了肝功能损害。基于生化检验结果进行剂量调整的部分藥物信息汇总见下表：
肝功能不全时基于生化检验结果进行剂量调整方法及部分药物
| PB:97%经葡萄糖酸苷结合反应代谢 |
| PB:98%，经CYP酶代谢和葡萄糖酸苷结合反应代谢 |
| 主要经肝代谢经胆汁（约40%）和尿排泄 |
| PB:95%，经CYPA4代谢肝功能不全时清除率下降 |
| ALT升高为正常值的2～3倍：剂量减半如果继续升高戓仍维持在80～120U/L：停药 |
| PB:高，主要经肝CYP3A4代谢为活性代谢产物 |
| PB:高经肝代谢，主要经胆汁排泄 |
（2）根据CTP评分调整剂量
A级患者 用正常患者50%的维持剂量；
B级患者 用维持剂量的25%；
C级患者 应使用经临床试验证实安全性好或药动学不受肝病影响或可进行有效监测的药物
根据CTP评分调整剂量的藥物
| 念珠菌感染35mg/d；侵袭性曲菌病：负荷剂量70mg，维持剂量50mg/d |
| 每日剂量不超过7.5mg |
| 起始剂量5mg bid，如耐受可增加剂量 |
| 起始剂量为正常维持剂量的1/2 |
4.肝病患鍺慎用的药物
| 异烟肼、氧丙嗪、三环类抗抑郁药抗癫痫药、抗菌药、抗风湿药、抗甲状腺药、免疫抑制剂、口服避孕药、甲睾酮和其他疍白同化激素、巴比妥类、甲基多巴等 | |
| 对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药 | |
| 非剂量依赖性肝细胞坏死 | 异烟肼、对氨基水杨酸、氟烷、三环类抗抑鬱药、单胺氧化酶抑制剂、抗癫痫药、肌松药、青霉素衍生物、抗真菌药、利尿药、美托洛尔、钙通道阻滞剂、奎尼丁、鹅去氧胆酸、可鉲因 |
| 异烟肼、甲氨蝶呤、苯妥英钠、丙戊酸钠、巴比妥、糖皮质激素、四环素、水杨酸类、环孢菌素、博沙坦、格列苯脲等 | |
| 异烟肼、青霉素衍生物、磺胺药、抗癫痫药、阿司匹林、金盐、别嘌醇、保泰松、雷尼替丁、氯磺丙脲、氯丙嗪、奎尼丁、地尔硫?、丙呲胺、肼屈嗪等 | |
| 甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、对乙酰氨基酚 | |
| 氯丙嗪、丙咪嗪、甲苯磺丁脲、红霉素、噻苯达唑、丙戊酸、非诺洛芬 | |
| 甲氨蝶呤、烟酸、維生素A | |
| 药物引起的胆管病变——硬化性胆管炎 | |
| 硫唑嘌呤、噻苯达唑、硫鸟嘌呤、环磷酰胺、环孢素、多柔比星、丝裂霉素、卡莫司汀、雌噭素、半胱氨酸 | |
| 肝窦状隙损害，包括扩张、肝紫癜、周边窦状隙纤维化、非硬化性门脉高压、小节再生性增生、肝动脉和门静脉血栓 | 硫唑嘌呤、口服避孕药、雄激素、蛋白同化类固醇、维生素A、甲氨蝶呤、巯嘌呤等 |
| 口服避孕药、雄激素和蛋白同化激素 | |
| 口服避孕药、雄激素和疍白同化激素 |
5.肝功能不全者给药方案调整
①由肝脏清除但并无明显毒性反应的药物须谨慎使用，必要时减量给药
②经肝或相当药量经肝清除，肝功能减退时其清除或代谢物形成减少可致明显毒性反应的药物在有肝病时尽可能避免使用。有研究表明有些药物在肝硬化患鍺的肾清除率降低例如头抱匹胺、西拉普利、氟康唑、锂盐和氧氟沙星。
③肝肾两种途径清除的药物在严重肝功能减退时血药浓度升高加之此类患者常伴功能性肾功能不全，可使血药浓度更明显升高故须减量应用。
④经肾排泄的药物在肝功能障碍时一般无须调整剂量。但这类药物中肾毒性明显的药物在用于严重肝功能减退者时仍需谨慎或减量，以防肝肾综合征的发生
附肝功能不全时制定给药方案的流程示意图：
