& 雷公藤内酯醇新型固体脂质纳米粒微观结构研究
雷公藤内酯醇新型固体脂质纳米粒微观结构研究
摘 要：选择固体脂质山榆酸甘油酯（Compritol ATO 888）和液态油三辛酸甘油酯制备雷公藤内酯醇新型固体脂质纳米粒（SLN）载体系统，运用常温、低温差示量热分析（DSC）、X射线衍射（XRD）、小角
【题　名】雷公藤内酯醇新型固体脂质纳米粒微观结构研究
【作　者】侯冬枝 谢长生 杨祥良 徐辉碧 平其能
【机　构】中国药科大学药学院,江苏南京210009 华中科技大学材料学院,湖北武汉430074 华中科技大学生命科学与技术学院,湖北武汉430074
【刊　名】药学学报,
2007(4): 429-433
【关键词】固体脂质纳米粒 雷公藤内酯醇 微观结构 常温低温DSC XRD SAXS NMR
【文　摘】选择固体脂质山榆酸甘油酯（Compritol ATO 888）和液态油三辛酸甘油酯制备雷公藤内酯醇新型固体脂质纳米粒（SLN）载体系统，运用常温、低温差示量热分析（DSC）、X射线衍射（XRD）、小角X射线衍射（SAXS）和核磁共振（NMR）等多种分析测试手段对新型SLN性能和微观结构进行研究。结果显示，新型SLN纳米体系熔点从70．8℃降低到61．4℃，纳米化后熔融焓大大降低，于-17．7℃发生油相熔融吸热行为；无论是否载药，制备的纳米分散体系（新型SLN和传统SLN）都是由α相和少量β相组成，所载药物雷公藤内酯醇对载体结晶性能基本无影响；新型SLN中分子运动自由度介于Compritol ATO 888基材和其制备的传统SLN二者之间，其长程结构相对于传统SLN和基材的结构只偏移0．1nm，表明中链甘油酯液态油分子不可能插入片间和2个或3个链长结构间。两种物理状态不同的甘油酯在新型SLN中仍以两种状态存在：液态油和固态脂质，因其有各自的熔融性状（低温和常温DSC研究）和分子运动状态（NMR检测），推测本实验室制备新型SLN的微观结构应是液态油分子，没有插入到固体脂质层状结构之间，而是形成了更加微细的纳米油室，周围包被着固体脂质，整个球形颗粒还处于纳米尺度。
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固体脂质纳米粒,雷公藤内酯醇,微观结构,常温低温DSC,XRD,SAXS,NMR
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辣椒素固体脂质纳米粒的制备及初步修饰研究
优质期刊推荐穿心莲总内酯固体脂质纳米粒的研究--《新疆医科大学》2012年硕士论文
穿心莲总内酯固体脂质纳米粒的研究
【摘要】：目的：本文以穿心莲总内酯提取物（Total Lactones from Andrographis paniculata，TLA）为模型药物，采用星点设计-效应面法优化穿心莲总内酯固体脂质纳米粒（TLA-SLN）的制备工艺，并对其进行体内外评价，包括包封率、载药量、粒径、Zeta电位、稳定性、体外释放规律、Caco-2单层细胞中的转运机制、药代动力学及降血脂药效学等评价项目，以探索TLA作为SLN进行口服给药载体的可行性。方法：以TLA中主要内酯类成分穿心莲内酯（Andrographolide， AND）、新穿心莲内酯（Neoandrographolide，NEO）、14-去氧穿心莲内酯（14-Deoxy-andrographolide，DEO）和脱水穿心莲内酯（Dehydroandrographolide，DEH）为主要考察对象、分别建立包封率和载药量的HPLC测定方法，并采用星点设计-效应面法对TLA-SLN的处方工艺进行优化；以TLA-SLN的形态、粒径、Zeta电位和pH值等为考察指标，结合差示扫描量热分析法对TLA-SLN及其冻干粉进行质量评价，并运用透析袋法对TLA溶液、TLA混悬液、TLA-SLN混悬液及其冻干粉进行体外释放度研究；采用LC-MS建立大鼠血清中穿心莲总内酯的定量分析方法，对TLA及TLA-SLN在大鼠体内的药代动力学和口服生物利用度进行研究；采用UPLC-MS建立细胞培养液中穿心莲总内酯的定量分析方法，对TLA及TLA-SLN在Caco-2细胞模型中的转运机制进行研究；以75%蛋黄乳剂建立小鼠急性高脂血症模型，研究TLA及TLA-SLN在降脂方面的活性。结果：通过星点设计-效应面法得到TLA-SLN的最优处方：药物与脂质材料比为10%、磷脂脂质比为1.25、Tween-80在水中的浓度百分比为4%。通过体外评价表明，TLA-SLN的平均粒径为322.67±2.50nm；分散度（PDI）为0.25±0.03；Zeta电位为-27.98±1.19mV；pH为5.10±0.01；透视电镜扫描发现其形状为椭圆形或不规则的形状；差示扫描量热分析发现TLA-SLN在47.5℃处形成明显的特征吸热峰。稳定性研究发现，TLA-SLN混悬液不稳定，而其冻干粉稳定性得到较明显改善。大鼠肠道灌流液中的稳定性结果表明，TLA在十二指肠灌流液中极易发生转化，而制成固体脂质纳米粒后，其稳定性得到提高。体外释放研究表明，TLA水溶液在8h内释放97.86±9.78%，而TLA-SLN与冻干粉在24h后才释放完全，释放属于一级释放速率方程，表明药物具有缓释作用。而TLA混悬液则在24h时释放65.83±9.46%，释放模型为Hixon-crowell方程。药动学研究结果表明，大鼠口服TLA-SLN混悬液后，指标成分AND的血药浓度Cmax为23.06±12.27ng·mL-1，显著高于口服TLA混悬液后AND的Cmax4.00±1.94ng·mL-1（P0.01），相对生物利用度为402.62%。新穿心莲内酯（NEO）的血药浓度Cmax为34.43±21.34ng·mL-1，显著高于口服TLA混悬液后NEO的Cmax5.75±3.45ng·mL-1（P0.05），而且生物利用度提高4倍。脱水穿心莲内酯（DEH）的血药浓度Cmax为139.25±62.98ng·mL-1，显著高于口服TLA混悬液后DEH的Cmax25.18±16.12ng·mL-1（P0.01），生物利用度提高16倍。考察TLA及TLA-SLN吸收与转运机制，得到TLA-SLN中AND在Caco-2细胞转运模型中的表观渗透系数Papp为（8.94±0.45）×10-6cm·s-1，显著高于混合标准品、穿心莲总内酯提取物中AND的Papp（5.77±0.05）×10-6、（6.63±0.78）×10-6cm·s-1（P0.01）。TLA-SLN中DEH在Caco-2细胞转运模型中的Papp为（10.71±0.58）×10-5cm·s-1，显著高于混合标准品，TLA中DEH的Papp（6.18±0.20）×10-5、（6.39±0.20）×10-5cm·s-1（P0.01）。降血脂药效学实验结果表明，通过口服TLA-SLN能显著降低小鼠血清中胆固醇（CHO）、低密度脂蛋白（LDL）和甘油三酯（TG）水平（P0.05），提高小鼠血清中高密度脂蛋白（HDL）水平（P0.05）。而相同剂量的TLA组具有降脂作用的趋势，作用不明显。说明TLA-SLN能提高TLA的口服生物利用度和降脂活性。结论：通过将TLA制备成TLA-SLN后能改善其溶解度、稳定性差的缺陷。通过提高溶解度和释放、降低穿心莲内酯类成分在肠道（尤其十二指肠）的转化，并影响其在肠道的转运方式，从而大大提高了TLA中内酯类成分的口服生物利用度和降脂活性。因此，TLA-SLN是一种具有研究潜质的新型口服给药系统。
【关键词】：
【学位授予单位】：新疆医科大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2012【分类号】：R283【目录】：
摘要9-11Abstract11-13前言13-15研究内容15-82 1 穿心莲总内酯固体脂质纳米粒的处方工艺研究15-27
1.1 仪器与试药15
1.2 实验方法15-18
1.3 实验结果18-26
1.4 讨论26-27 2 穿心莲总内酯固体脂质纳米粒的体外评价27-46
2.1 仪器与试药28
2.2 实验方法28-32
2.3 实验结果32-44
2.4 讨论44-46 3 大鼠血浆中穿心莲总内酯及其固体脂质纳米粒体内药物动力学研究46-56
3.1 实验动物、仪器与试药46
3.2 实验方法46-50
3.3 实验结果50-56
3.4 讨论56 4 穿心莲总内酯及其固体脂质纳米粒在体内的转运机制研究56-78
4.1 实验动物、仪器与试药56-57
4.2 实验方法57-63
4.3 实验结果63-76
4.4 讨论76-78 5 穿心莲总内酯固体及其固体脂质纳米粒的降脂作用研究78-82
5.1 实验动物、仪器与试药78
5.2 实验方法78
5.3 实验结果78-80
5.4 讨论80-82小结82-84致谢84-85参考文献85-88综述88-98 参考文献94-98攻读硕士学位期间发表的学术论文及申请专利98-99导师评阅表99
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