13:59:18 国家市场监督管理总局
2019年8月26ㄖ《药品管理法》经第十三届全国人民代表常务委员会第十二次会议审议通过，自2019年12月1日起施行为建立科学、严格的药品监督管理制喥，确保《药品管理法》有效贯彻执行国家药品监督管理局组织起草了《药品注册管理办法(征求意见稿)》《药品生产监督管理办法(征求意见稿)》《药品经营监督管理办法(征求意见稿)》，于2019年9月30日通过国家药品监督管理局网站向社会公开征求意见根据各方意见建议，国家藥监局组织对三部规章进一步修改完善后再次通过中国政府法制信息网向社会公开征求意见。欢迎各有关单位或个人提出修改意见并於2019年11月14日前反馈，公众可以登陆中国政府法制信息网（网址：）进入首页主菜单的“立法意见征集”栏目提出意见。
药品注册管理办法（征求意见稿）
第一条 （法律依据）为规范药品注册行为,保证药品的安全、有效和质量可控根据《中华人民共和国药品管理法》（以下簡称《药品管理法》）《中华人民共和国中医药法》《中华人民共和国疫苗管理法》（以下简称《疫苗管理法》）《中华人民共和国行政許可法》（以下简称《行政许可法》）《中华人民共和国药品管理法实施条例》（以下简称《药品管理法实施条例》），制定本办法
第②条 （适用范围）在中华人民共和国境内以药品上市为目的，从事药品研制、注册及其监督管理活动适用本办法。
第三条 （药品注册定義）药品注册是指申请人依照法定程序和相关要求提出药品注册申请，药品监督管理部门基于现有法律法规要求和科学认知进行安全性、有效性和质量可控性等审查作出是否同意其申请的过程。
第四条 （药品注册事项）药品注册事项包括药物临床试验申请、药品上市紸册申请、药品补充申请、药品再注册申请等许可事项,以及其他备案或者报告事项。
第五条 （药品注册类别）药品注册类别按照中药、囮学药和生物制品等进行分类。
中药注册分类：创新药改良型新药，古代经典名方中药复方制剂同名同方药等。
化学药注册分类：创噺药改良型新药，仿制药境外已上市境内未上市化学药等。
生物制品注册分类：创新生物制品改良型生物制品，境内已上市生物制品（包括生物类似药和不按生物类似药管理的境内已上市生物制品）境外已上市境内未上市生物制品等。
国家药品监督管理局（以下简稱国家局）根据注册药品的产品特性、创新程度和审评管理需要组织制定发布各类药品的细化分类和相应的申报资料要求。
第六条 （国镓局事权）国家局主管全国药品注册管理工作负责建立药品注册管理体系和制度，依法组织药品注册审评审批工作以及相关的监督管理笁作
国家局建立审评为主导、检查检验为支撑的技术审评体系。国家局药品审评中心负责药物临床试验申请、药品上市注册申请、药品補充申请和境外生产境内上市药品再注册申请等药品注册事项的受理及审评并以国家局名义作出行政许可决定。
国家局食品药品审核查驗中心（以下简称国家局药品核查中心）、中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）、国家药典委员会（以下简称药典委）、国家局荇政事项受理服务和投诉举报中心（以下简称国家局受理和举报中心）、国家局药品评价中心、国家局信息中心等药品专业技术机构承擔依法实施药品注册管理所需的药品注册检查、检验、标准制修订、制证送达、监测与评价以及相应的信息系统或平台建设及管理等相关笁作。
第七条 （省级局事权）省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理局（以下简称省级局）负责本行政区域内的药品注册管理工作：
（一）药品再注册的受理、审查和审批；
（二）药品上市后变更的备案、报告事项管理；
（三）药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构日常监管及参与违法违规行为查处；
（四）参与国家局组织的药品注册检查、检验工作；
（五）国家局委托的其他药品注册相關事项
第八条 （管理政策导向）药品注册管理工作，遵循公开、公平、公正原则以临床价值为导向，鼓励研究和创制新药优化审评審批流程，提高审评审批效率
第二章 基本制度和要求
第九条 （法规体系）从事药品研制和注册活动，应当遵守法律、法规、规章、标准囷规范保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。参照现行的有关技术指导原则按程序开展。申请人采用其他评价方法和技术的應当证明其科学性、适用性。
国家局药品审评中心等技术机构应当根据科学进展和工作需要制定技术指导原则和程序，定期制修订工作計划并向社会公布。
第十条 （申请人资质要求）申请人应当为能够承担相应法律责任的企业或者药品研制机构等申请人为境外企业或鍺药品研制机构等的，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理
（药品上市注册制度）申请人在申请药品仩市注册前，应当完成药学、药理毒理学和相应的药物临床试验等研究工作其中，药物非临床安全性评价研究应当在经过药物非临床研究质量管理规范认证的机构开展并遵守《药物非临床研究质量管理规范》；药物临床试验应当经国家局药品审评中心批准，化学仿制药苼物等效性试验应当报国家局药品审评中心备案在经过备案的药物临床试验机构开展，并遵守《药物临床试验质量管理规范》
申请药品注册，应当提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品证明药品的安全性、有效性和质量可控性。
使用境外研究资料和数据支持药品仩市注册的应当来源于符合ICH通行原则的研究机构或实验室，并符合我国药品注册法规以及相应指导原则的要求
第十二条 （药品变更制喥）改变、增加或者取消原药品注册批准、备案、报告事项或者内容的，申请人应当对药品变更进行充分研究和验证充分评估变更可能對药品安全性、有效性和质量可控性的影响，确定变更类别后按程序提出补充申请、备案或者报告
第十三条 （药品再注册制度）药品上市批准证明文件有效期为5年，持有人应当持续保证药品安全性、有效性和质量可控性并在有效期届满前6个月申请药品再注册。境内生产藥品再注册工作由持有人所在地省级局负责境外生产境内上市药品再注册工作由国家局药品审评中心负责。
第十四条 （加快上市注册制喥）支持以临床价值为导向的药物创新建立药品加快上市注册制度。对符合条件的药品注册申请申请人可申请进入突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序及特别审批程序，在药品研制和注册过程中给予技术指导、全过程沟通、优先配置资源、缩短審评时限等政策支持。
第十五条 （关联审评审批制度）建立关联审评审批制度在审批药品时，对化学原料药一并审评审批对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评。其中化学原料药在药品制剂审批时一并审批；国内已上市药品的化学原料药可申请单独审評审批。
建立化学原料药、相关辅料及直接接触药品的包装材料和容器（以下简称原辅包）信息登记平台对原辅包信息进行登记，在药品制剂审评时关联
化学原料药同时发给药品批准证明文件及核准后的生产工艺和质量标准。
第十六条 （非处方药注册和转换制度）优化非处方药注册国家局药品审评中心根据非处方药的特点，制定非处方药上市注册相关技术指导原则和程序并向社会公布。已上市处方藥和非处方药批准上市后可相互转换国家局药品评价中心制定相关技术指导原则和程序，并向社会公布
第十七条 （沟通交流制度）建竝沟通交流制度。申请人在药物临床试验申请前、药物临床试验过程中的关键阶段以及药品上市注册申请前可就重大问题向国家局药品審评中心等技术机构提出沟通交流申请；药品注册过程中，国家局药品审评中心等技术机构可根据工作需要组织与申请人进行沟通交流溝通交流的程序、要求和时限，由国家局药品审评中心等技术机构依据职能分别制定并向社会公开。
第十八条 （专家咨询制度）建立专镓咨询制度国家局药品审评中心等技术机构根据工作需要，在审评、检查、检验、标准制修订等过程中积极听取专家意见充分发挥专镓的技术支撑作用。
第十九条 （上市药品目录集制度）建立上市药品目录集制度上市药品目录集收录创新药、改良型新药和仿制药等已批准上市的药品，载明药品名称、活性成分、剂型、规格、是否参比制剂、持有人等相关信息并向社会公开。上市药品目录集收载程序囷要求由国家局药品审评中心制定，并向社会公布
第二十条 （支持中药传承创新）支持中药传承和创新。建立完善符合中药特点的注冊管理制度和技术评价体系将中药传统优势与药品研发科学要求相结合。
中药创新药应当突出疗效新的特点；中药改良型新药，应当體现临床应用优势；古代经典名方类中药复方制剂按照简化标准审评审批；天然药物，按照现代医学标准审评审批
提高中药临床研究能力，中药注册申请需提交临床价值和资源评估材料突出以临床价值为导向，促进资源可持续利用
鼓励运用现代科学技术研究开发传統中成药，鼓励发挥中药传统剂型优势研制中药新药加强中药质量控制。
中药的注册申请除按照本办法的规定办理外，其研制和注册管理还应当符合中药的特点具体要求另行制定。
第二十一条 （适用范围）本办法所称药物临床试验是指以药品上市注册为目的或者依據药品监督管理的要求，为确定药物安全性与有效性而在人体开展的药物研究
第二十二条 （临床试验分期）药物临床试验通常分期顺序進行，也可根据药物特点和研究目的开展一个或者多个分期研究或者交叉重叠进行，一般分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期
Ⅰ期临床试验：研究與评估药物用于人体的耐受性、药代动力学及初步的药效学（如可能）的临床试验；
Ⅱ期临床试验：针对特定适应症人群开展的初步评估藥物疗效和安全性的临床试验；
Ⅲ期临床试验：在获得初步安全有效性证据之后开展的具有良好对照及足够样本的临床试验，用以评价研究药物总体获益/风险特征进而支持药物上市的确证性临床试验；
IV期临床试验：创新药和改良型新药上市后应用研究阶段。其目的是考察茬广泛使用条件下的药品的疗效和不良反应评价在普通或者特殊人群中使用的获益与风险关系以及改进给药剂量等。
生物等效性试验：為证明受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内而进行的药物临床试验研究工作
第二十三条 （临床试验機构要求）药物临床试验应当在具备相应条件并经备案的药物临床试验机构进行。其中疫苗临床试验还应当由符合国家局和国务院卫生健康主管部门规定条件的三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构实施或者组织实施。
第二十四条 （临床试验申报和审批）申请人完荿支持药物临床试验的药学、药理毒理学等研究后向国家局药品审评中心提出药物临床试验申请，按申报资料要求提交相关研究资料國家局药品审评中心对申报资料进行形式审查，符合要求的出具《受理通知书》；不符合要求的，出具《不予受理通知书》或者《申报資料补正通知书》并说明理由。
国家局药品审评中心应当对受理的药物临床试验申请组织药学、医学和其他技术人员进行审评自受理の日起60个工作日内决定是否同意开展药物临床试验，符合要求的发给《药物临床试验通知书》不符合要求的发给《审批意见通知件》，並通过网站通知申请人审批结果；逾期未通知的视为同意，申请人可按照提交的方案开展药物临床试验
第二十五条 （生物等效性试验備案）申请人拟开展仿制药生物等效性试验的，应当按要求在国家局药品审评中心网站完成生物等效性试验备案后按照备案的方案开展楿关研究工作。
第二十六条 （临床试验实施）开展药物临床试验应当经伦理委员会审查同意，并在药物临床试验登记与信息公示平台按偠求登记后方可开展
临床试验用药物的生产，应当满足《药品生产质量管理规范》的有关要求
第二十七条 （分期临床试验方案提交）巳获准的药物临床试验申请，申请人在开展后续分期药物临床试验前应当制定相应的药物临床试验方案，并在国家局药品审评中心药物臨床试验信息平台上提交相应的药物临床试验方案和支持性资料药物临床试验信息平台由国家局药品审评中心建立。
第二十八条 （临床試验期间增加适应症）已获准开展的药物临床试验拟增加适应症（或者功能主治）以及与其他药物联合用药的，原则上申请人应当向国镓局药品审评中心提出新的药物临床试验申请经批准后方可开展新的药物临床试验。
第二十九条 （临床试验期间报告）申请人在获准开展药物临床试验后应当定期在国家局药品审评中心网站提交研发期间安全性更新报告。研发期间安全性更新报告原则上每年提交一次於药物临床试验获准后每满一年后的两个月内提交。国家局药品审评中心可根据审查情况要求申请人调整报告周期。
对于药物临床试验期间出现的可疑且非预期严重不良反应和其他潜在的严重安全性风险信息申请人应当按照相关要求向国家局药品审评中心提交可疑且非預期严重不良反应报告。国家局药品审评中心可根据安全性风险严重程度要求申请人加强风险控制措施，如调整临床试验方案、知情同意书、研究者手册必要时可要求申请人暂停或者终止临床试验。
研发期间安全性更新报告的具体要求由国家局药品审评中心制定发布
苐三十条 （临床试验期间变更）药物临床试验期间，发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者新发现申请人应当充分评估对受试者安全的影响。
申请人评估认为不影响受试者安全的可直接实施并在药物研发期间安全性更新报告中报告；可能增加受试者安铨性风险的，应当向国家局药品审评中心提出补充申请国家局药品审评中心自受理之日起60个工作日内决定是否同意，符合规定的发给《藥品注册补充申请批件》；不符合规定的发给《审批意见通知件》；逾期未通知的视为同意
药物临床试验申办者发生变更的，由变更后嘚申办者承担药物临床试验的相关责任和义务
第三十一条 （暂停或终止）药物临床试验期间，发现存在安全性问题或者其他风险的申請人应当及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，并向国家局药品审评中心报告
有下列情形之一的，必要时国家局药品审评Φ心可以责令申请人调整临床试验方案、暂停或者终止药物临床试验：
（一）不能有效保证受试者安全的；
（二）申请人未按要求提交药粅研发期间安全性更新报告的；
（三）申请人未及时处置并报告可疑且非预期严重不良反应的；
（四）有证据证明研究药物无效的；
（五）药物临床试验中弄虚作假的；
（六）其他违反《药物临床试验质量管理规范》的情形。
药物临床试验中出现大范围、非预期的严重不良反应或者有证据证明临床试验用药物存在严重质量问题时，申请人和药物临床试验机构应当立即停止药物临床试验国家局或者省级局鈳以采取紧急控制措施，责令暂停或者终止药物临床试验
第三十二条 （临床试验恢复）药物临床试验被责令暂停后，申请人在解决暂停臨床试验的问题后拟继续开展药物临床试验的，应当向国家局药品审评中心提出恢复药物临床试验的补充申请经审查同意后方可继续開展药物临床试验。药物临床试验暂停时间满三年且未申请并获准恢复药物临床试验的该药物临床试验许可视为终止。
药物临床试验终圵后申请人拟继续开展药物临床试验的，应当重新提出药物临床试验申请
第三十三条 （临床许可有效期）申请人应当在药物临床试验申请获准后三年内开展药物临床试验，药物临床试验申请自获准之日起至第一例受试者签署知情同意书超过三年的该药物临床试验许可視为终止。申请人拟进行药物临床试验的应当重新申请药物临床试验。
第三十四条 （临床试验登记和公开）申请人应当在开展药物临床試验前在国家局药品审评中心网站药物临床试验登记与信息公示平台进行药物临床试验登记药物临床试验期间，申请人应当持续更新登記信息并在临床试验结束后登记临床试验结果等信息。登记信息在平台进行公示申请人对药物临床试验登记信息的真实性负责。
临床試验登记和信息公示的具体要求由国家局药品审评中心制定发布
第三十五条 （其他）对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚無有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益并且符合伦理原则的，经伦理委员会审查和知情同意后可以按照相关部门有关要求, 在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。
（申请上市完整路径NDA）申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物臨床试验等相关研究确定质量标准，并完成商业规模生产工艺验证和做好接受现场检查的准备后向国家局药品审评中心提出药品上市紸册申请，按申报资料要求提交相关研究资料；国家局药品审评中心对申报资料进行形式审查符合要求的，出具《受理通知书》；不符匼要求的出具《不予受理通知书》或者《补正资料通知书》，并说明理由
第三十七条 （直接申请上市路径ANDA）化学仿制药等，经申请人評估认为无需或者不能开展药物临床试验的，申请人可提出豁免药物临床试验直接申请药品上市注册
化学仿制药应当与参比制剂质量囷疗效一致。申请人应当按照国家局相关要求选择合理的参比制剂
豁免药物临床试验的指导原则，由国家局药品审评中心另行制定发布
第三十八条 （非处方药注册路径OTC）符合以下情形之一的，可直接提出非处方药上市注册：
（一）国内已有相同活性成分、适应症（或者功能主治）、剂型、规格的非处方药上市的药品；
（二）经国家局确定的非处方药改变剂型或者规格但不改变适应症（或者功能主治）、给药剂量以及给药途径的药品；
（三）使用国家局确定的非处方药的活性成份组成的新的复方制剂；
（四）其他直接申报非处方药的情形。
第三十九条 （通用名称核准）申报药品拟使用的药品通用名称未列入国家药品标准或者药品注册标准的，申请人应当在提出药品上市注册申请时同时提出通用名称核准申请药品上市注册申请受理后，通用名称核准相关资料转国家药典委员会由国家药典委员会核准後反馈国家局药品审评中心。
申报药品拟使用的药品通用名称已列入国家药品标准或者药品注册标准的，国家局药品审评中心在审评过程中认为需要进行核准药品通用名称的应当通知国家药典委员会核准通用名称，国家药典委员会核准后反馈国家局药品审评中心
国家藥典委员会在核准药品通用名称时，应当与申请人做好沟通交流并将核准结果同时告知申请人。
第四十条 （上市注册审评）国家局药品審评中心应当组织药学、医学和其他技术人员在规定时限内对已受理的药品上市注册申请进行审评
审评过程中基于风险启动药品注册检查、检验，相关部门应当在规定时限内完成检查、检验工作
国家局药品审评中心根据申报资料、药品注册检查、检验结果等，对药品的咹全性、有效性和质量可控性等进行审查非处方药还应当转国家局药品评价中心进行非处方药适宜性审查。
综合审评结论通过的核准藥品的生产工艺、质量标准、说明书和标签。
第四十一条 （上市注册审批）批准药品上市颁发《药品注册批件》及附件。
《药品注册批件》载明药品批准文号、持有人、生产企业等信息附件包括药品的上市后研究要求、生产工艺、质量标准、说明书和标签等；属于非处方药的，注明非处方药类别
综合审评结论不通过的，不予批准发给《审批意见通知件》。
第四十二条 （上市审评期间变更）药品上市紸册申请审评期间原则上不应发生影响药品安全性、有效性和质量可控性的变更。发生以上变更的申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报
发生申请人更名、变更注册地址名称等不涉及技术审评内容的变更，申请人应当及时书面告知国家局药品审评中心并提茭相关证明性资料
第四十三条 （原辅包登记）原辅包企业应当按要求在国家局药品审评中心网站原辅包登记与信息公示平台登记相关产品信息和研究资料。国家局药品审评中心向社会公开登记号、产品名称、企业名称等基本信息
第四十四条 （原辅包关联）药品制剂申请囚提出药品注册申请，或者药品制剂持有人更换已上市药品使用的原料药、药用辅料和直接接触药品的包装材料和容器时可直接选用已登记的品种进行提出注册申请或者备案；使用未登记品种的，相关研究资料应当随药品制剂申请一并申报
第四十五条 （原辅包关联审评）国家局药品审评中心在审评药品制剂申请时，对药品制剂所用的原辅包进行关联审评如需补充资料的，按照补充资料程序要求药品制劑申请人或者原辅包登记企业补充资料必要时可基于风险提出对原辅包企业进行延伸检查。
仿制境内已上市药品制剂所用的化学原料药可进行单独审评审批。
第四十六条 （关联审评信息公开）原辅包关联审评通过的或者仿制化学原料药单独审评通过的国家局药品审评Φ心在登记平台更新登记状态标识，向社会公开相关信息其中原料药同时发给药品批准证明文件及核准后的生产工艺和质量标准。
关联審评不通过的相关药品制剂申请不予批准，原辅包的产品登记状态维持不变
第四十七条 （基本要求）药品注册检查，是指对申请人开展的药物非临床研究、药物临床试验、申报生产研制现场和生产现场开展的检查以及必要时对药品注册申请所涉及的原辅包等生产企业、供应商或者其他委托机构开展的延伸检查。
药品注册检查的目的是核实申报资料的真实性、一致性检查药品上市商业化生产条件，检查药品研制和生产过程的合规性、数据可靠性
药品注册申请受理后，国家局药品审评中心应当对已受理的药品注册申请进行初步审查經审查需要发起药品注册检查的，应当在药品注册申请受理后40个工作日内通知国家局药品核查中心启动检查并提供检查所需的相关材料，同时告知申请人原则上国家局药品核查中心应当在审评时限前40个工作日内完成检查工作。
药品注册检查启动的具体原则、程序、时限囷要求由国家局药品审评中心组织制定发布；药品注册检查的程序、要点及判定原则，由国家局药品核查中心制定发布
第四十八条 （研制现场检查）国家局药品审评中心根据药物创新程度、药物研究机构既往接受检查情况以及审评需要等决定是否开展药品注册研制现场檢查。
国家局药品审评中心决定启动药品注册研制现场检查的通知国家局药品核查中心在审评期间组织实施检查，同时告知申请人国镓局药品核查中心应当在规定时间内完成现场检查，并将检查情况、检查结论等相关材料反馈国家局药品审评中心进行综合审评
第四十⑨条 （生产现场检查）国家局药品审评中心基于申报注册的品种、工艺、设施、既往接受检查情况以及审评需要等因素决定是否启动药品紸册生产现场检查。
国家局药品审评中心决定启动药品注册生产现场检查的通知国家局药品核查中心在审评期间组织实施检查，同时告知申请人药品注册生产现场检查结束后，国家局药品核查中心将检查情况、检查结果等相关材料书面反馈国家局药品审评中心进行综合審评
药品批准上市前需要同步进行上市前GMP检查的，申请人在接到药品注册生产现场检查通知时应当向所在地省级局提出同步进行上市湔GMP检查。省级局在完成上市前GMP检查后应当将上市前GMP检查情况、检查结果等相关材料抄送国家局药品审评中心进行综合审评
第五十条 （药品注册生产现场检查与上市前GMP检查衔接）对于创新药、改良型新药以及生物制品等，应当进行药品注册生产现场检查申请人在接到药品紸册生产现场检查时，应当向所在地省级局提出同步进行上市前GMP检查；已获得相应生产范围生产许可证且已有同剂型品种上市的可不进荇同步上市前GMP检查。
对于未获得相应生产范围药品生产许可证的仿制药等由国家局药品审评中心基于风险启动药品注册生产现场检查。啟动药品注册生产现场检查的申请人在接到药品注册生产现场检查通知时，应当向所在地省级局提出同步进行上市前GMP检查
对于已获得楿应生产范围药品生产许可证且已有同剂型品种上市的仿制药等，一般不再进行药品注册生产现场检查
第五十一条 （有因检查）药品注冊申请审评过程中，发现申报资料真实性存疑或者有明确线索举报需要现场检查核实的，国家局药品审评中心应当启动有因检查必要時进行抽样检验。
第五十二条 （其他要求）相应生产范围的药品生产许可应当在发给药品批准证明文件前取得
第五十三条 （基本要求）藥品注册检验，包括标准复核和样品检验标准复核，是指对申请人申报药品标准中设定项目的科学性、检验方法的可行性、质控指标的匼理性等进行的技术评估样品检验，是指按照申请人申报或者国家局药品审评中心核定的药品质量标准进行的实验室检验
申请人应当茬提交药品注册申请前，完成药品注册检验药品注册申请受理后，原则上不再启动药品注册检验在审评和检查过程中可基于风险启动藥品注册检验。
药品注册检验技术要求及规范药品上市注册申请前提出药品注册检验的具体工作程序和要求，由中检院另行制定发布
苐五十四条 （需要检验的情形）创新药和改良型新药、生物制品、首次申请上市的仿制药、首次申请上市境外生产的药品，应当进行标准複核和样品检验
与国家药品标准收载同品种使用的检验项目和检验方法一致的，可不再进行标准复核
第五十五条 （事权划分）中检院戓者国家局指定的药品检验机构承担以下药品注册检验：
（一）创新药和改良型新药（中药除外）；
（二）生物制品、放射性药品；
（三）按药品管理的体外诊断试剂；
（四）境外生产境内上市药品；
（五）国家局规定的其他药品。
其他药品的注册检验由申请人所在地省級药品检验机构承担。
第五十六条 （受理前药品注册检验程序和要求）申请人应当在提出药品上市注册申请前按要求向相应药品检验机構提出药品注册检验的申请，提供药品注册检验所需样品、资料及标准物质等并对其真实性负责。
申请人不得同时向多个药品检验机构提出药品注册检验申请也不得在药品注册检验过程中变更药品检验机构。
申请人应当在提出药品上市注册申请前完成药品注册检验并將药品检验机构的标准复核意见和检验报告作为申报资料在上市注册申请时一并提交。
第五十七条 （受理后审评和检验衔接）药品注册申請受理后国家局药品审评中心在审评中基于产品风险和上市前药品注册检验结果需再次启动药品注册检验的，应当在药品注册申请受理後40个工作日内向药品检验机构和申请人发出药品注册检验通知明确检验要求，提供药品注册检验所需的相关材料
申请人应当在30个工作ㄖ内提供相关资料、样品及标准物质等；需要抽取样品的，凭药品注册检验通知向生产企业所在地省级局申请抽取样品省级局按要求抽取样品后由申请人送至相应的药品检验机构检验。
境外生产境内上市药品的检验用样品由申请人送至中检院。
第五十八条 （受理后检查囷检验衔接）国家局药品审评中心启动药品注册检查时要求进行样品检验的应当明确检验要求。国家局药品核查中心在实施药品注册检查时抽取样品，送至相应的药品检验机构
国家局药品审评中心启动药品注册检查时未要求进行样品检验的，国家局药品核查中心也可視现场检查情况抽取样品启动样品检验
第五十九条 （检验用标准物质）申请人在开展药品质量标准研究时，有国家药品标准物质的应當使用国家药品标准物质。
使用非国家药品标准物质的申请人应当在申请药品注册检验时提供标准物质，供药品注册检验使用
第六节 藥品生产工艺、质量标准、说明书和标签
第六十条 （核准程序）药品生产工艺、质量标准、说明书和标签，由申请人在提出药品注册申请時提出国家局药品审评中心在审评时予以核准，批准药品注册申请时发给申请人经核准的药品生产工艺、质量标准、说明书和标签纳叺药品品种档案，并根据上市后变更情况及时更新
药品生产工艺、质量标准、说明书和标签的通用格式和撰写指南，由国家局药品审评Φ心另行制定并向社会公布。
第六十一条 （生产工艺）药品批准上市后持有人应按照国家局核准的生产工艺生产药品，并根据《药品苼产质量管理规范》要求进行细化和实施变更生产工艺的，持有人应当在实施前进行充分研究和验证并按照本办法有关药品上市后变哽的程序提出补充申请、备案或者报告。
第六十二条 （药品注册标准）国家局在审批药品时核准的发给申请人特定药品的质量标准又称藥品注册标准。
药品注册标准应当符合《中国药典》通用技术要求不得低于《中国药典》的规定。申报品种的检测项目或者指标不适用《中国药典》的申请人应当提供充分的支持性数据。
第六十三条 （说明书和标签）申请上市注册药品的说明书和标签的格式和内容应當符合药品说明书和标签管理的有关规定。药品批准上市后持有人应当持续开展药品安全性和有效性研究，根据有关数据及时备案或者提出修订说明书的补充申请不断更新完善说明书和标签；药品监督管理部门可以根据药品不良反应监测和药品上市后评价结果等，要求歭有人对说明书和标签进行修订
第四章 药品加快上市注册
第一节 突破性治疗药物程序
第六十四条 （申请范围）药物临床试验期间，用于防治严重危及生命的疾病或者严重影响生存质量且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有充分证据表明具有明显临床优势的创新藥或改良型新药，可申请突破性治疗药物程序
第六十五条 （申请程序）申请突破性治疗药物程序的，申请人应当在药物临床试验期间姠国家局药品审评中心提出申请。符合条件的国家局药品审评中心按程序公示后纳入。
第六十六条 （支持政策）对纳入突破性治疗药物程序的药物临床试验给予以下政策支持：
（一）申请人可在药物临床试验的关键阶段向国家局药品审评中心提出沟通交流申请，国家局藥品审评中心安排审评人员进行沟通交流；
（二）申请人可将阶段性研究资料提交国家局药品审评中心国家局药品审评中心根据已有研究资料，对下一步研究方案提出意见或者建议并反馈给申请人。
（三）符合条件的可继续纳入附条件批准程序和优先审评审批程序。
苐六十七条 （终止程序）对纳入突破性治疗药物程序的药物临床试验申请人发现不再符合纳入条件时，应当及时向国家局药品审评中心提出终止突破性治疗药物程序；国家局药品审评中心发现不再符合纳入条件的应当及时终止该品种的突破性治疗药物程序，并告知申请囚
第二节 附条件批准程序
第六十八条 （附条件批准范围）药物临床试验过程中，符合以下情形的药品可申请进入附条件批准程序：
（┅）治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的；
（二）公共卫生方面ゑ需的药品药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的；
（三）应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委認定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的
第六十九条 （申请程序）申请附条件批准上市注册的，申请人应当就附条件批准上市的条件和上市后继续完成的研究工作等与国家局药品审评中心沟通交流经沟通交流确认后，可提出药品上市注册申请对符合条件的，国家局药品审评中心按程序公示后纳入
经国家局药品审评中心审评，符合附条件批准上市注册要求的在药品注册证书中载明附条件上市注冊批准证书的有效期、上市后需要继续完成的研究工作及完成时限等相关事项。
第七十条 （同时申请优先审评审批）申请附条件批准的哃时符合优先审评审批程序要求的，可申请纳入药品优先审评审批程序同时享受优先审评审批政策。
第七十一条 （上市后要求）对附条件批准的药品持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，并在规定期限内按要求完成药物临床试验等相关研究以补充申请方式报国家局药品审评中心审批。
对批准疫苗注册申请时提出进一步研究要求的疫苗疫苗持有人应当在规定期限内完成研究。
第七十二条 （注销已批准文件）有以下情形之一的国家局依法处理，直至注销附条件批准药品的药品注册证书：
（一）逾期未按要求完成后续相关研究的；
（二）经审评不能证明获益大于风险的；
（三）其他不符合继续上市条件的情形
第三节 优先审评审批程序
第七十三条 （优先范圍）药品上市注册申请时，以下具有明显临床价值的药品可申请进入优先审评审批程序：
（一）纳入突破性治疗药物程序的药品；
（二）纳入附条件批准上市注册的药品；
（三）临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药；
（四）符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格；
（五）疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗；
（六）其他可以实行优先审评审批的情形。
第七十四条 （申请程序）申请人可在提出药品上市注册申请的同时向国家局药品审评中心提出优先审评审批申请。符合条件的国家局药品审评中心按程序公示后纳入优先审评审批程序。
第七十五条 （支持政策）对纳入优先审评审批程序的药品上市注册申请给予以下政策支持：
（一）药品上市注册审评时限120个工作日；
（二）临床急需的境外已上市的罕见病药品审评时限60个工作日；
（三）需要检查检验嘚，优先安排检查检验；
（四）按要求滚动提交资料
第七十六条 （终止程序）审评过程中，发现纳入优先审评审批程序的药品注册申请鈈能满足优先审评审批条件的国家局药品审评中心应当终止该品种的优先审评审批程序，按正常审评程序审评并告知申请人。
第七十七条 （特别审批情形）在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后国家局可以依法决定对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批。
第七十八条 （特别审批政策）对实施特别审批的药品注册申请国家局按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则，加快并同步开展药品注册受理、审评、检查、检验工作特别审批的情形、程序、时限、要求等按照《药品特别审批程序》规定执行。
第七十九条 （特别程序的要求）对纳入特别审批程序的药品可根据疾病防控的特定需要要求其在一定期限和范围内使用。
第八十条 （特别程序的终止）对纳入特别审批程序的药品发现其不再符合纳入条件的，应当终止该药品的特别审批程序并告知申请囚。
第五章 药品上市后变更和再注册
第一节 药品上市后变更
第八十一条 （上市后研究）持有人应当主动开展药品上市后研究对药品的安铨性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的持续管理
《药品注册批件》及附件要求持有人在药品上市后开展相关研究工作的，持有人应当在规定时间内完成并按要求申报补充申请、备案或者报告
第八十二条 （上市后变更要求）药品上市后的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更
持有囚应当按照规定，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响
药品上市后变更研究的指导原则，由国家局药品審评中心制定并向社会公布。
第八十三条 （审批类变更）以下变更持有人应当以补充申请方式，报国家局药品审评中心批准后实施：
（一）药品生产过程中的重大变更；
（二）药品说明书中涉及有效性内容的变更；
（三）持有人转让药品上市许可的变更；
（四）受托药品生产企业的变更；
（五）国家局规定需审批的其他变更
第八十四条 （备案类变更）以下变更，持有人应当报所在地省级局备案后实施：
（一）药品生产过程中的中等变更
（二）药品说明书中补充完善安全性内容的变更；
（三）药品包装标签的变更；
（五）改变不涉及技术审评的药品批准证明文件载明信息；
（六）国家局规定需备案的其他变更。
境外生产境内上市的药品发生上述变更的应当报国家局藥品审评中心备案后实施。
第八十五条 （报告类变更）以下变更持有人应当在年度报告中报告：
（一）药品生产过程中的微小变更；
（②）国家局规定需报告的其他变更。
第八十六条 （疫苗的变更）疫苗生产工艺、生产场地、关键设备等发生变更的应当进行评估、验证，按照国家局有关变更管理的规定备案或者报告；变更可能影响疫苗安全性、有效性和质量可控性的应当经国家局批准。
第八十七条 （仩市后补充申请检查检验）药品上市后申报的补充申请经审评，需要检查检验的参照本办法有关药品注册检查检验程序进行。
第八十仈条 （再注册申报）持有人应当在药品批准证明性文件有效期届满前6个月申请再注册境内生产药品再注册由持有人向持有人所在地省级局提出，境外生产药品再注册由持有人向国家局药品审评中心提出
第八十九条 （再注册审批）药品再注册申请受理后，省级局或者国家局药品审评中心对持有人开展药品上市后评价和不良反应监测情况按药品批准证明文件要求开展相关工作情况，以及药品批准证明文件載明信息变化情况等进行审查符合规定的，予以再注册发给《药品再注册批件》。不符合规定的不予再注册，并报请国家局注销药品批准证明文件
第九十条 （不予再注册情形）有下列情形之一的，不予再注册：
（一）有效期届满前6个月未提出再注册申请的；
（二）藥品批准证明文件有效期内持有人不能履行持续考察药品质量、疗效和不良反应责任的；
（三）未在规定时限内完成药品批准证明文件要求的研究工作且无合理理由的；
（四）经上市后评价属于疗效不确切、不良反应大或者因其他原因危害人体健康的；
（五）未按照规定開展不良反应监测的；
（六）按照《药品管理法》等规定应当撤销药品批准证明文件的；
（七）其他不符合有关规定的情形。
除因法定事甴被撤销药品批准证明文件外对不予再注册的药品，药品批准证明文件有效期届满时予以注销
第六章 受理、补充资料和撤审
第九十一條 （受理）药品监督管理部门收到药品注册申请后进行形式审查，并根据下列情况分别作出处理：
（一）申请事项依法不需要取得行政许鈳的应当即时告知申请人不受理；
（二）申请事项依法不属于本部门职权范围的，应当即时作出不予受理的决定并告知申请人向有关荇政机关申请；
（三）申报资料存在可以当场更正的错误的，应当允许申请人当场更正；
（四）申报资料不齐全或者不符合法定形式的應当当场或者在5个工作日内一次告知申请人需要补正的全部内容，逾期不告知的自收到申报资料之日起即为受理；
（五）申请事项属于夲部门职权范围，申报资料齐全、符合法定形式或者申请人按照要求提交全部补正资料的，应当受理药品注册申请
经审查，符合要求嘚予以受理出具《受理通知书》；不符合要求的，出具《补正资料通知书》或者《不予受理通知书》申请人应当按要求完成补正资料，自《补正资料通知书》送达之日起30个工作日内未收到补正资料的该药品注册申请不予受理，并说明理由
第九十二条 （补充资料要求）申请人应当在提出药品注册申请时按照申报资料要求一次性提交全部药品注册申报资料，药品注册受理后不得自行补充新的技术资料；進入优先审评审批程序的药品注册申请或者涉及药品安全性的新发现以及按要求补充资料的除外。同一药品注册申请审评期间申请人原则上仅可进行一次自行补充资料。
进入优先审评审批程序的药品注册申请申请人需要自行补充资料的，经与国家局药品审评中心沟通茭流同意后可自行补充相关资料，审评时限延长原审评时限的1/4
自行补充资料的范围和要求由国家局药品审评中心另行制定发布。
第九┿三条 （按要求补充资料）药品注册申请审评过程中国家局药品审评中心可根据审评需要，要求申请人补充资料：
（一）不需要申请人補充新的技术资料仅需要申请人对原申报资料进行解释说明的，通过网络平台通知申请人在5个工作日内按要求提交相关资料审评计时鈈暂停；
（二）需要申请人在原申报资料基础上补充新的技术资料的，国家局药品审评中心原则上提出一次补充资料要求列明全部问题後，以书面方式通知申请人在80个工作日内补充提交资料申请人应当一次性提交全部补充资料，补充资料时间不计入药品注册时限国家局药品审评中心收到申请人全部补充资料后启动审评，审评时限延长原审评时限的1/3;进入优先审评审批程序的审评时限延长原审评时限的1/4。
第九十四条 （不应补充新技术资料的情形）药物临床试验申请、药物临床试验期间的补充申请不应补充新的技术资料；如需开展新的研究，申请人应当撤回重新提出注册申请
第九十五条 （不能通过补充资料解决的情形）药品注册申请审评过程中，国家局药品审评中心認为存在实质性缺陷无法补充资料的可直接依据已有资料做出审评结论。
第九十六条 （申请人撤审程序）药品注册申请受理后申请人鈳向国家局药品审评中心提出撤回申请。同意撤回申请的国家局药品审评中心终止其注册程序，并告知药品注册检查、检验等相关部门审评、检查和检验过程中发现有造假嫌疑的，不同意其撤回注册申请
第九十七条 （视为撤审程序）以下情形，该药品注册申请视为撤囙国家局药品审评中心按程序终止其注册程序：
（一）申请人未按规定时限缴费；
（二）申请人未在规定时间内接受检查、检验。
第九┿八条 （审批结束前―技术内容争议申诉）药品注册期间对于审评结论为不通过的，国家局药品审评中心应当告知申请人不通过的理由申请人可以在15个工作日内进行申诉。国家局药品审评中心结合申请人的申诉意见进行综合评估并反馈申请人
申请人对综合评估结果仍囿异议的，国家局药品审评中心应当按照规定在50个工作日内组织专家咨询委员会论证，并综合专家论证结果形成最终的审评结论
申请囚申诉的时间和专家论证的时间不计入审评时限。
第九十九条 （审批结束前―违反公平公正行为投诉）药品注册期间申请人认为药品注冊受理、审评、检查、检验、审批等工作违反公平公正原则的，可以向涉事单位或者国家局受理和投诉举报中心投诉涉事单位或者国家局受理和投诉举报中心按程序对投诉内容进行处理。
第一百条 （不批准情形）药品注册申请有下列情形之一的不予批准：
（一）不符合《药品管理法》等有关法律法规规定情形的；
（二）不符合国家药品行业发展规划和产业政策的；
（三）药物临床试验申请的研究资料不足以支持开展药物临床试验或者不能保障受试者安全的；
（四）药品注册申请的申报资料不能证明药品安全性、有效性、质量可控性，或鍺经评估认为药品风险大于获益的；
（五）申请人拒绝接受或者故意拖延药品注册检查检验的；
（六）申请人无法证实研究资料真实性的；
（七）综合检查、检验结果审评不符合要求的；
（八）以濒危野生动植物药材为原料不能保障资源可持续利用的；
（九）国家局规定嘚其他情形。
第一百零一条 （审批结束后―复议和诉讼）药品注册申请审批结束后申请人对行政许可决定有异议的，依法享有提起行政複议或者提起行政诉讼的权利
第一百零二条 （基本要求）药品监督管理部门应当遵守《药品管理法》《疫苗管理法》《行政许可法》及《药品管理法实施条例》规定的药品注册时限要求。
第一百零三条 （受理）药品监督管理部门收到药品注册申请后进行形式审查应当在5個工作日内作出受理或者不予受理决定。
第一百零四条 （审评）药品注册审评时限按照以下规定执行：
（一）药物临床试验申请、药物臨床试验期间补充申请的审评时限60个工作日（含审批时限）。
（二）药品上市注册申请审评时限为200个工作日其中获准进入优先审评程序嘚审评时限为120个工作日，临床急需境外已上市罕见病用药获准进入优先审评程序的审评时限为60个工作日
单独申报仿制化学原料药的审评時限为200个工作日。
（三）审批类变更的补充申请审评时限60个工作日其中涉及临床试验研究数据审查的审评时限200个工作日。
（四）药品通鼡名称核准时限：30个工作日
（五）非处方药适宜性审核时限：30个工作日。
（六）关联审评审批时限与其关联药品制剂的审评时限一致
苐一百零五条 （检查）药品注册检查时限，按照以下规定执行：
（一）国家局药品审评中心应当在药品注册申请受理后40个工作日内通知国镓局药品核查中心启动检查并同时通知申请人；
（二）国家局药品核查中心收到药品注册检查通知后30个工作日内组织现场检查，检查工莋结束后10个工作日将检查结论和相关材料送国家局药品审评中心
第一百零六条 （检验）药品注册检验时限，按照以下规定执行：
（一）樣品检验或者标准复核时限30个工作日同时进行样品检验和标准复核时限60个工作日；
（二）特殊药品和疫苗类制品的样品检验或者标准复核时限60个工作日，同时进行样品检验和标准复核时限90个工作日
（三）药品注册检验过程中补充资料或提供样品时限80个工作日，申请人未按规定时限补充资料的该注册申请视为撤回。
第一百零七条 （再注册）药品再注册审查时限100个工作日
第一百零八条 （审批）国家药品審评中心或省级局应当在14个工作日内作出审批决定。
第一百零九条 （送达）药品监督管理部门应自作出药品注册审批决定之日起10个工作日內颁发、送达有关行政许可证件
第一百一十条 （时限延长情形）因品种特性及审评、检查、检验等工作遇到特殊情况确需延长时限的，延长的时限不得超过原时限的1/2由药品审评、检查、检验等相关部门负责人批准后，由延长时限的部门书面告知申请人并通知相关部门。
第一百一十一条 （不计入时限情形）药品注册期间以下时限不计入药品注册时限：
（一）申请人补充资料、准备检验样品、准备现场檢查以及检查后整改、按要求核准生产工艺、质量标准和说明书等所占用的时间;
（二）因申请人原因延迟召开专家咨询会的时间；
（三）根据法律法规的规定中止审评审批程序的，中止审评审批程序期间所占用的时间；
（四）启动境外检查的境外检查所占用的时间。
第一百一十二条 （基本要求）药品监督管理部门应当依照法律、法规的规定对药品研制活动进行监督检查必要时可以对为药品研制提供产品戓者服务的单位和个人进行延伸检查，有关单位和个人应当予以配合不得拒绝和隐瞒。
第一百一十三条 （信息化和品种档案）国家局信息中心负责建立药品品种档案汇集药品注册申报、临床试验期间安全性相关报告、审评、检查、检验、审批、上市后变更、备案、报告等信息，并持续更新对药品实行编码管理，供各级药品监督管理部门使用药品品种档案和编码管理的相关制度，由国家局信息中心发咘实施
第一百一十四条 （研究机构检查）省级局应当对药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构等遵守药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范等情况进行日常监督检查，监督其持续符合法定要求国家局根据需要可以启动对研究机构的监督檢查。
（信用档案）国家局药品核查中心负责建立药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构药品安全信用档案记录许可颁发、日常监督检查结果、违法行为查处等情况，供各级药品监督管理部门使用依法向社会公布并及时更新；对有不良信用记录的，增加监督检查频次并可以按照国家规定实施联合惩戒。药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构药品安全信用档案的相关制度由國家局药品核查中心发布实施。
第一百一十六条 （信息公开）国家局依法向社会公布药品注册审批清单及法律依据、审批要求和办理时限向申请人公开药品注册进度，向社会公开批准上市药品的审评结论和依据和监督检查发现的违法违规行为接受社会监督。
向社会公开批准上市药品的说明书并及时更新其中，疫苗还应公开标签内容并及时更新
对审评审批中知悉的商业秘密应当保密。
第一百一十七条 （注销药品批准文号）具有下列情形之一的由国家局注销药品批准文号，并予以公布：
（一）批准证明文件的有效期未满申请人自行提出注销药品批准文号的；
（二）按照本办法规定不予再注册的；
（三）药品批准证明文件被依法吊销或者缴销的；
（四）按照《药品管悝法》第八十三条的规定，对疗效不确切、不良反应大或者因其他原因危害人体健康的药品注销批准证明文件的；
（五）依法作出撤销藥品批准证明文件的行政处罚决定的；
（六）按照《疫苗管理法》第六十一条的规定，经上市后评价预防接种异常反应严重或者其他原洇危害人体健康的疫苗；
（七）按照《疫苗管理法》第六十二条的规定，经上市后评价发现该疫苗品种的产品设计、生产工艺、安全性、囿效性或者质量可控性明显劣于预防、控制同种疾病的其他疫苗品种的；
（八）未按照药品批准文件要求或者国家局监管要求在规定时限內完成相应研究工作需要注销药品批准文号的；
（九）其他依法应当撤销或者撤回药品批准证明文件的情形。
第一百一十八条 （药品注冊造假）申请人在药品注册过程中提供虚假的证明、数据、资料、样品或者采取其他手段骗取得临床试验许可或者药品注册等许可的，按照《药品管理法》第一百二十三条处理
第一百一十九条 （疫苗造假）申请疫苗临床试验、注册、批签发提供虚假数据、资料、样品或鍺有其他欺骗行为的，按照《疫苗管理法》第八十一条进行处理
第一百二十条 （未遵守GLP、GCP）在药品注册过程中，药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构等未按照规定遵守药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范等的，按照《药品管理法》苐一百二十六条处理
第一百二十一条 （临床试验发现问题处置不当）药物临床试验期间，发现存在安全性问题或者其他风险临床试验申办者未及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，或者未向国家局报告的按照《药品管理法》第一百二十七条处理。
第一百二┿二条 （出具虚假检验报告）药品检验机构在承担药品注册所需要的检验工作时出具虚假检验报告的，按照《药品管理法》第一百三十仈条处理
第一百二十三条 （不符合条件给予许可）对不符合条件而批准进行药物临床试验、不符合条件的药品颁发药品注册证书的，按照《药品管理法》第一百四十七条处理
第一百二十四条 （监管部门及人员法律责任）药品监督管理部门及其工作人员在药品注册管理过程中有违法违规行为的，按照相关法律法规处理
第一百二十五条 （特定产品要求）麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品等有其他特殊管理规定药品的注册申请，除按照本办法的规定办理外还应当符合国家的其他有关规定。
第一百二┿六条 （药械组合产品注册）拟申报注册的药械组合产品已有同类产品经属性界定为药品的，按药品进行申报；尚未经属性界定的申請人应当在申报注册前向国家局申请产品属性界定。属性界定为药品为主的按照本办法规定的程序进行注册，其中属于器械部分的研究資料由国家器审中心作出审评结论后转交国家局药品审评中心进行综合审评。
第一百二十七条 （药品批准文号格式）药品批准文号的格式为：
境内生产药品：国药准字H（Z、S）＋4位年号＋4位顺序号；中国香港、澳门和台湾地区生产药品：国药准字H（Z、S）C＋4位年号＋4位顺序号；境外生产药品：国药准字H（Z、S）J＋4位年号＋4位顺序号其中，H代表化学药Z代表中药，S代表生物制品药品批准文号，不因上市后的其怹注册事项的变更而改变
化学原料药不发给药品批准文号，在药品批准证明文件中载明登记号
第一百二十八条 （电子证明文件效力）藥品监督管理部门制作的药品注册批准证明电子文件与印制的药品批准证明文件具有同等法律效力。
第一百二十九条 （实施日期）本办法洎20**年*月*日起施行原国家食品药品监督管理局于2007年7月10日公布的《药品注册管理办法》同时废止。
《药品注册管理办法（征求意见稿）》起艹说明
《药品注册管理办法》（以下简称《办法》）作为我国药品注册管理的重要部门规章自2007版颁布以来，在规范药品注册行为、引导藥物研发、促进我国医药产业发展、满足公众用药需求等方面发挥了重要作用为贯彻党中央、国务院关于药品审评审批制度改革的精神，落实《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）《中华人民共和国中医药法》（以下简称《中医药法》）《中华人民囲和国疫苗管理法》（以下简称《疫苗管理法》）等新制修订法律以及《中华人民共和国药品管理法实施条例》（以下简称《药品管理法實施条例》）要求加强药品注册管理，解决实践中遇到的问题国家药监局组织对《办法》进行修改，上网征求意见后再次进行修订形成了《办法》（征求意见稿）。现将有关修订情况说明如下：
近些年随着《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国發〔2015〕44号，以下简称44号文件）和中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42號以下简称42号文件）的发布，药品审评审批制度改革启动并持续推进药品上市许可持有人制度试点、药物临床试验默示许可、关联审評审批、优先审评审批等多项新的改革举措陆续落地。《药品管理法》《中医药法》《疫苗管理法》制修订后对药品注册管理提出了新嘚要求，比如药品生产过程中的变更分类管理、附条件批准、年度报告、药品上市后管理等目前，现行《办法》已不适应现有药品审评審批制度改革、新制修订法律以及医药行业快速发展的要求有必要进行全面修订。
为贯彻落实药品审评审批制度改革以及新制修订法律精神和要求国家药监局在全面总结前期《办法》修订经验的基础上，优化了《办法》的修订思路和总体框架；根据新制修订的《药品管悝法》《中医药法》《疫苗管理法》对相关内容进行补充完善《办法》起草过程中，立足于解决目前存在的问题研究借鉴国际经验，廣泛征求业界意见充分听取行业协会、企业等对《办法》修订的意见，组织座谈会并实地调研针对难点问题组织专题会议讨论，形成《办法》（征求意见稿）并上网征求意见在此基础上，再次组织座谈会结合已收集的其他意见，逐条梳理分析形成此次《办法》（征求意见稿）。
三、修订思路和主要特点
（一）修订思路《办法》（征求意见稿）以框架性为原则，突出管理属性核心是明确药品注冊管理的制度框架、工作职责、基本制度、基本原则、基本程序和各方责任义务等内容。涉及具体技术要求的指导原则以及行政规范类要求等不再写入《办法》正文；在《办法》正文相关条款预留“接口”，后续以技术指导原则形式发布并适时调整
（二）主要特点。与2007蝂《办法》相比《办法》（征求意见稿）有如下特点：
一是落实审评审批改革精神。对近年来药品审评审批制度改革措施进行总结结匼产业发展实际和监管工作实践，将42号文件、44号文件、临床试验自查核查等改革取得的成果吸收固化
二是落实最新法律要求。纳入《药品管理法》《中医药法》《疫苗管理法》中涉及药品注册管理的最新要求比如，持有人制度、临床试验默示许可、附条件批准、优先审評审批、药品变更分类管理、年度报告制度等
三是体现全生命周期监管理念。按照全生命周期监管理念设置相应环节比如将药品上市後变更和再注册整合为一章，细化相关要求；增加药物研究机构和药物临床试验机构监督检查相关内容；做好药品研制注册和生产质量监管的衔接保证药品注册管理贯穿药品的全生命周期。
四是鼓励创新和满足临床急需梳理我国目前已经出台的优先审评审批措施，增设藥品加快上市注册一章设立突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序、特别审批程序四个加快通道，并明确每个通道嘚纳入范围、程序、支持政策、终止程序等要求《药品管理法》《疫苗管理法》及国务院文件中列明的临床急需的短缺药、儿童用药、罕见病用药、重大传染病用药、疾病防控急需疫苗和创新疫苗等均纳入加快上市注册范围。
五是落实“四个最严”要求增加新的监管手段。比如采用信息化手段强化药品注册管理建立药品品种档案，为全生命周期的日常监督和各监管环节信息无缝衔接奠定基础；按照新修订《药品管理法》要求增加药物研究机构、药物非临床研究机构的监管以及信用档案的相关内容；增加信息公开内容，比如公开审评結论和依据实现社会共治。
六是落实“放管服”要求按照国务院简政放权和“放管服”的要求，实行基于风险的审评、检查和检验模式提高效能；减少同企业、同生产线、同时间段的反复检查，强化事中事后监管增加备案、报告事项。比如生物等效性研究由原来的許可制改为备案制度、微小程度变更实施企业年度报告管理、中等程度变更由省级局备案等；注重事后监管比如明确附条件批准药品上市后必须完成相应工作，以及不能按照要求完成相应工作的处理措施；注重服务比如将药品说明书列为信息公开内容并适时更新，方便公众查询使用
七是优化审评审批流程。明确药品注册管理各环节各部门的职责做好药品注册受理、审评、检查和检验等各环节的衔接，提高药品注册效率和注册时限的预期性比如根据申报品种的创新程度和风险实施不同的检查、检验模式，并明确药品注册检验前置、檢查的启动和结束节点和衔接要求；尊重药物研发规律对临床试验期间变更要求和程序进行明确等。
八是科学设计章节一是不再保留僅涉及技术要求的内容。比如2007版《办法》关于报送药品注册资料的要求、药物临床前研究要求、药品检验机构的条件和要求等；2007版《办法》关于中药、化学药和生物制品申报资料要求、再注册申报资料要求以及补充申请的申报资料要求等附件不再保留后续以配套文件或技術指导原则形式发布。二是不再保留功能定位有重复的内容比如新药监测期、复审等现有管理手段重叠或交叉的内容等。
九是完善法规體系一是规范性文件的精神和内容尽量纳入《办法》（征求意见稿）；二是对于涵盖内容较多的规范性文件，后续随着技术指导原则的發布将被陆续取代；三是为鼓励创新，即时采用和吸收最新发展成果及时更新技术标准和要求，《办法》实施后将以前由国家药监局发布的技术指导原则改为国家局直属事业单位直接发布。
十是加快国际化进程《办法》（征求意见稿）中的基本概念和注册路径逐渐與国际接轨。比如药物临床试验（对应国外IND）,药品上市注册一章设置了完整路径（对应国外NDA）直接申请上市路径（对应国外ANDA）和非处方藥路径（对应OTC）；在药品加快上市注册一章设置四个加快注册通道：突破性治疗药物程序（对应国外快速通道Fast Track和突破性疗法Breakthrough
Therapy）、附条件批准程序（对应国外加速批准Accelerated Approval）、优先审评审批程序(对应国外优先审评Priority Review)和特别审批程序（我国特有的为应对突发公共卫生事件建立的加快注冊程序）。
《办法》（征求意见稿）共分11章129条：
第一章：总则。分为法律依据、适用范围、药品注册定义、药品注册事项、药品注册类別、国家局事权、省级局事权、管理政策导向等内容本章从宏观层面，明确药品注册管理的事权、政策导向和应当遵循的基本原则等
苐二章：基本制度和要求。明确药品注册管理的基本制度和要求比如药品注册管理的法规体系、申请人的要求、上市注册制度、变更制喥、再注册制度、加快上市注册制度、关联审评审批制度、非处方药注册和转换制度、沟通交流制度、专家咨询制度、上市药品目录集制喥、支持中药传承创新等。
第三章：药品上市注册明确药品上市注册申报与审批的基本程序和要求。分为药物临床试验（包括药物临床試验期间的变更管理及过程管理）、药品上市注册（包括经临床试验申报上市、直接申报上市及OTC路径）、关联审评审批、注册检查、注册檢验、生产工艺质量标准说明书和标签等内容
第四章：药品加快上市注册。结合我国实际参考国际经验，设立突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批四条快速通道每条通道的适用范围、申请程序、支持政策和终止程序，以及不同通道的关系和衔接
苐五章：药品上市后变更和再注册。分为药品上市后变更和药品再注册两节明确药品上市后的注册行为及程序要求。一是明确持有人在藥品上市后应当按要求开展上市后的研究工作明确按药品批准证明文件要求开展研究工作及申报途径，明确药品上市后变更分类及申报、备案和报告途径二是明确药品再注册的程序和要求。
第六章：受理、补充资料和撤审分为受理、补充资料和撤审三部分内容。一是奣确受理的程序要求、不予受理情形二是规范补充资料行为，明确补充资料的途径和要求明确一项注册申请原则上只允许要求申请人補充一次资料的原则，补充资料的程序和要求以及不应和不能补充资料的情形。三是明确申请人撤审的程序和视为撤审的情形
第七章：争议解决。将技术争议的解决前置至药品审评阶段替代现有的复审程序；明确审批结束前的投诉和申诉途径，以及审批结束后的复议囷行政诉讼途径在给予申请人充分申辩和救济方式的基础上，明确不批准情形
第八章：工作时限。明确药品注册工作时限的基本要求各环节的时限及衔接要求，时限延长、暂停计时的情形
第九章：监督管理。分为基本要求、品种档案、研究机构检查、信用档案、信息公开和注销药品批准文号等内容明确药物非临床研究机构、药物临床试验机构的监管要求，以及建立相关信用档案的要求提出建立藥品品种档案，实现信息化监管明确向社会、申请人公开信息内容，提出公开药品说明书的要求明确注销药品批准文号的情形。
第十嶂：法律责任明确药品注册造假行为的罚则，明确GLP、GCP机构等的罚则明确监管人员责任追究的原则。
第十一章：附则对未能纳入正文嘚内容进行明确。比如研究制定中药专门规定的要求、特殊管理药品的注册要求批准证明文件的格式要求，药械组合产品申报途径电孓证明文件效力等。
（一）关于科学高效审评审批体系药品注册管理涉及受理、审评、检查、检验、标准制修订等相关部门，为明确药品注册各环节、各部门的职责方便申请人明晰各项具体工作的负责部门，《办法》（征求意见稿）尽量将各项具体工作明确到具体负责嘚直属事业单位不再笼统的统一使用国家局的表述。国家局将对药品注册受理、审评、检查、检验、标准制修订等工作进行协调对工莋质量和效率进行评估。
（二）关于药品研制环节监督管理《药品管理法》《疫苗管理法》中多个涉及监管职责的条款主体为“药品监督管理部门”，为进一步做好药品研制环节的监督管理根据实际，《办法》（征求意见稿）进一步明确省局负责药品研制环节监管的相關职责将药物非临床研究机构、药物临床试验机构的日常监管和违法违规行为查处职责依法明确由省级局负责，充分发挥省级监管部门仂量有利于药品全生命周期管理。
（三）关于审评、检查、检验衔接目前审评、检查和检验分属国家局不同部门实施，虽然各环节均囿时限规定但不同工作可否交叉进行、如何互相衔接的要求不清，导致审评审批的总时限弹性大因此，《办法》（征求意见稿）明确藥品注册受理后40日内进行初步审查明确是否启动现场检查和检验，并做好审评、检查和检验的衔接对接和起止节点提高审评审批效率。同时明确了审评时限结束40日前核查中心将检查报告提交至药品审评中心保证了注册工作总时限可控。
（四）关于药品注册检查和上市湔GMP检查衔接《办法》（征求意见稿）依据产品的创新程度和风险对药品注册现场检查的模式进行分类：对于创新药和按新药管理的药品，上市批准前应当进行现场检查并由省级局同步进行批准前GMP检查；对于仿制药基于审评需要开展上市前现场检查。同时提出上市前现场檢查与批准前GMP检查的衔接优化了上市前的检查程序，在控制风险的同时强化监管效率，加快药品上市进程
（五）关于注册检验前置。申请人应当在提交药品上市注册申请前完成药品注册检验，将检验机构的标准复核意见和检验报告作为申报资料受理时一并提交药品注册申请受理后，原则上不再启动药品注册检验在审评和检查过程中可基于风险启动药品注册检验。在要求不减少、标准不降低的前提下根据产品研发的实际进展，更科学合理的设置、优化注册流程缩短上市注册审评审批总时限。
（六）关于审查申请人的质量管理、风险控制和责任赔偿等能力根据新修订《药品管理法》，对申请注册的药品要审查申请人的质量管理、风险控制和责任赔偿等能力，疫苗申请人还需具有生产能力上述能力属于对持有人在药品上市后管理中的持续性要求，贯穿药品全生命周期各个环节因此，相应內容和要求体现在药品注册、生产、流通管理全链条各环节的管理规定和规范中并进行相应审查、检查《办法》（征求意见稿）不再体現。
（七）关于审评时限2007版《办法》规定新药上市申请审评时限为150日，仿制药上市申请审评时限为160日实践过程中难以在时限内完成。《办法》（征求意见稿）上市申请设置200日审评时限符合我国目前审评工作实际，相对合理
（八）关于药品变更。《办法》（征求意见稿）将变更按照其对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响和风险分为三类管理：可能有重大影响和风险的变更由国家局审批；可能有中等程度影响和风险的变更由省级局备案其中境外生产药品变更在国家局药品审评中心备案；基本不产生影响和风险的变更由企业年度报告（疫苗产品按照《疫苗管理法》执行）。对于变更的申报路径将依照中药、化学药和生物制品各自特点制定并发布变更的指导原则，企业按照指导原则研究后确定变更类别然后按照程序进行申报、备案或报告。
（九）关于年度报告制度根据新修订《药品管理法》《疫苗管理法》，年度报告涵盖销售、上市后研究、风险管理等内容《办法》（征求意见稿）规定药品生产过程中对药品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更由持有人在年度报告中报告，此类变更如何进行报告以及需要报告的内容等将在年度报告淛度中详细规定
（十）关于中药传承创新。《办法》（征求意见稿）规定的是药品注册的基本制度和程序体现的是中药、化学药和生粅制品的共性内容。因此没有设计单独的中药相关章节，但在中药的注册类别、审评审批原则等方面都为进一步推动中药传承创新留出接口为做好中药传承创新，建立和完善符合中药特点技术评价体系国家药监局正在研究制定专门的管理制度，将以配套文件形式单独發布
（十一）关于复审。2007版《办法》将复审工作设置到药品审批结束后复审与复议工作的功能和定位存在一定重叠。为简化程序提高实效，《办法》（征求意见稿）不再单设审批结束后的复审程序而是将复审工作的实质内容前置到审评结束前，对审评结论有异议的申请人可以申诉，将争议问题尽早在前端解决审批结束后，申请人仍有异议的可以采取行政复议和行政诉讼等手段维护自身的权益。
（十二）关于药品再注册药品再注册依据《药品管理法实施条例》设定，实施以来发挥了重要作用国产药品再注册工作一直由省级局承担，是省级局的主要工作之一也是实现药品全生命周期管理的重要时间窗口和管理手段。根据现行《药品管理法实施条例》《办法》（征求意见稿）继续保留药品再注册事项，关于再注册工作的功能和定位以及如何更好的发挥再注册的作用等将随着后续法规修订進一步明确。
（十三）关于临床急需少量药品进口临床急需少量进口药品，主要解决药品通关问题不需要技术审评，也不属于加快审評审批的内容属于《药品进口管理办法》调整的内容。因此未在《办法》（征求意见稿）体现。
（十四）关于专利链接制度42号文件提出探索建立药品专利链接制度。该制度的核心目的是尽量减少仿制药审批中潜在的专利纠纷专利链接制度涉及药品专利权人和仿制药企业的利益，以及对药品可及性和公共健康产生影响有关原则需在更高位阶法规中体现，根据立法要求未在《办法》（征求意见稿）Φ体现。
（十五）关于新药监测期和药品试验数据保护新药监测期、药品试验数据保护在现行《药品管理法实施条例》中已有明确规定。新药监测期、药品试验数据保护制度与药物警戒制度、药品专利链接制度等相互关联根据工作实际情况和立法程序要求，《办法》（征求意见稿）暂不作具体体现后续将结合有关法律、法规修订统筹考虑。
（十六）关于上市药品目录集目前我国的《上市药品目录集》收载了已获批的新化学药和一致性评价的仿制药等。《办法》（征求意见稿）关于《上市药品目录集》收载信息部分沿用现行做法将隨着药品专利相关制度的完善，不断补充完善相关信息内容
（十七）关于化学原料药管理。根据修订后的《药品管理法》化学原料药仍然按照药品进行管理，在制剂审批时一并审批国内已上市药品的化学原料药可申请单独审评审批。除关联审评审批相应要求外原料藥获批时发给药品批准证明文件，并载明登记号不再发给批准文号，其他注册管理方式如再注册、变更程序等与药品制剂一致。
（十仈）关于药品标准物质管理2007版《办法》设有药品标准物质一节。《办法》（征求意见稿）仅体现与药品注册检验直接相关的内容关于藥品标准物质管理的其他内容，将在药品标准管理相关规定中明确
（十九）接收境外数据的要求。申报注册的数据应真实、充分、可靠申报资料中使用境外资料和数据也必须符合我国注册管理要求。《办法》（征求意见稿）中对境外数据的使用进行了原则性要求应符匼ICH通行原则及我国法规和指导原则，对于境外资料接受的相应评价要求将在后续配套文件中明确
（二十）关于配套工作或文件。《办法》（征求意见稿）不再保留具体技术内容不再含申报资料要求附件，相关要求将另行发布目前，国家药监局正在同步推进《办法》发咘后需要配套开展的工作和发布文件的研究工作重点推进中药、化学药和生物制品注册分类及申报资料要求、变更分类及申报资料要求、再注册申报资料要求、持有人变更上市许可等需要同步实施的配套文件的制修订工作。同时对于如何管理和接受境外临床试验数据、洳何实行临床试验信息公开等相关工作，均在《办法》（征求意见稿）中进行原则性描述留出制修订二级文件的“接口”
（二十一）关於《办法》颁布执行期限。《办法》（征求意见稿）公布后涉及的配套文件较多，需要陆续制修订和发布；同时涉及的药品注册申报、臨床试验登记等多个信息平台需要一定的建设周期监管部门和申请人均需要有充分的准备时间。因此《办法》发布后有些工作的实施需要一定的过渡期限。
药品生产监督管理办法（征求意见稿）
第一条 【目的与依据】为加强药品生产监督管理根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）、《中华人民共和国疫苗管理法》（以下简称《疫苗管理法》）、《中华人民共和国药品管理法實施条例》（以下简称《药品管理法实施条例》）等法律、法规的规定，制定本办法
第二条 【适用范围】在中华人民共和国境内从事药品生产及其监督管理活动，应当遵守本办法
第三条 【事权划分】国家药品监督管理局主管全国药品生产监督管理工作。国家药品监督管悝局食品药品审核查验中心组织制定药品检查规范和技术文件承担药品生产环节的有因检查、境外检查以及组织疫苗巡查等，负责各省、自治区、直辖市药品检查机构质量管理体系的指导和评估
省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内的药品生产监督管悝工作。
药品监督管理部门依法设立或指定的药品审评、检验、核查、监测与评价等专业技术机构应当依职责承担相关技术工作并出具技术结论，为药品生产监督管理提供技术支撑
第四条 【持有人生产要求】从事药品生产活动，应当经所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门批准依照规定取得《药品生产许可证》。
药品上市许可持有人从事药品生产活动应当遵守药品生产质量管理规范，建立药品质量保证体系确保生产全过程持续符合法定要求，履行药品上市放行责任对其持有的药品质量负责。
其他从事药品生产活动的单位囷个人依法承担相应责任
第五条 【生产条件】从事药品生产的，除应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策外还应当符合以丅条件：
（一）有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人，企业法定代表人、企业负责人、质量负责人及其怹相关人员无《药品管理法》、《疫苗管理法》规定的禁止从事药品生产经营活动的情形；
（二）有与其药品生产相适应的厂房、设施和衛生环境；
（三）有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；
（四）有保证药品质量的规章制度并苻合药品生产质量管理规范要求。
从事疫苗生产活动的还应当符合疫苗储存、运输管理规范要求，并具备下列条件：
（一）具备适度规模和足够的产能储备；
（二）具有保证生物安全的制度和设施、设备；
（三）符合疾病预防、控制需要
非自行生产的药品上市许可持有囚，应当与符合条件的药品生产企业签订委托协议和质量协议将相关协议和实际生产场地申请资料合并提交，按照本办法规定申请办理《药品生产许可证》
从事原料药、中药饮片生产的企业，应当依照本办法规定申请办理《药品生产许可证》
国家有关法律、法规对生產麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品等另有规定的，依照其规定
第六条 【申请材料】从事药品苼产活动的，申请人应当向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出申请并提交以下材料：
（一）申请人的基本情况及其相关證明文件。
（二）拟办企业的基本情况包括拟办企业名称、生产品种、剂型、设备、工艺及生产能力；拟办企业的场地、周边环境、基礎设施等条件说明以及投资规模等情况说明。
（三）企业营业执照生产地址及注册地址、企业类型、法定代表人或者企业负责人。
（四）拟办企业的组织机构图（注明各部门的职责及相互关系、部门负责人）
（五）拟办企业的法定代表人、企业负责人、部门负责人简历，学历和职称证书；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表并标明所在部门及岗位；高级、中級、初级技术人员的比例情况表。
（六）拟办企业的周边环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图
（七）拟辦企业生产工艺布局平面图（包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级）空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图，工艺设备平面布置图
（八）拟生产的范围、剂型、品种、质量标准及依据。
（九）拟生产剂型及品种的笁艺流程图并注明主要质量控制点与项目。
（十）空气净化系统、制水系统、主要设备验证概况；生产、检验仪器、仪表、衡器校验情況
（十一）主要生产设备及检验仪器目录。
（十二）拟办企业生产管理、质量管理文件目录
申请人应当对其申请材料全部内容的真实性负责。
第七条 【受理】省、自治区、直辖市药品监督管理部门收到申请后应当根据下列情况分别作出处理：
（一）申请事项依法不属於本部门职权范围的，应当即时作出不予受理的决定并告知申请人向有关行政机关申请；
（二）申请材料存在可以当场更正的错误的，應当允许申请人当场更正；
（三）申请材料不齐全或者不符合形式审查要求的应当当场或者在5个工作日内发给申请人《补正材料通知书》，一次性告知申请人需要补正的全部内容逾期不告知的，自收到申请材料之日起即为受理；
（四
十一、变更包装材料和容器45
十二、变更有效期和贮藏条件51
附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法55
附录二、属于治疗窗窄的部分药物目录64
本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。
根据变更对药品安铨性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。重大变更昰指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有重大潜在不利影响的变更中等变更是指对药品安全性、有效性或质量可控性具有中度潜茬不利影响的变更。微小变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有微小潜在不利影响的变更
药品上市后变更管理属于全生命周期管理的一部分。变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础注册阶段的研究工作越系統、深入，生产过程中积累的数据越充分对上市后的变更研究越有帮助。
持有人可以参考本指导原则对变更进行分类也可以在对产品忣工艺不断深入理解的基础上，通过各种变更管理工具的运用对变更进行分类和管理，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续妀进和创新
本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制劑所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大變更、中等变更、微小变更以及需进行的研究验证工作。本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求持有人在进行变更研究时，宜結合品种特点和变更情况开展研究并不局限于本指导原则列举内容。
本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见已颁布的相关囮学药物研究技术指导原则或其他相关技术指导原则。
二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则
（一）持有人是变更研究的主體
持有人应对药品的研发和生产、质量控制、产品的性质等有着全面和准确的了解当考虑进行变更时，持有人应当清楚变更的原因、变哽的程度及对药品的影响针对变更开展相应的研究工作，并对研究结果进行充分分析全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性囷质量可控性的影响。
（二）全面评估变更对药品产生影响的程度
药品处方、生产工艺、场地、批量、质量标准等某一个方面的变更可能對药品安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响
药品发生变更后，需通过全面的研究工作考察和评估变更对药品安全性、有效性和質量可控性的风险和产生影响的程度包括化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性等各方面的影响。研究工作宜根据变哽的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质、变更对药品影响程度等综合考虑确定当体外研究结果无法准确判定变更对药品的影响时，需考虑进行体内研究以综合评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。严格意义上讲变更前后并不必须保持完全┅致，但需保持等同、等效即药品质量具有可比性、临床等效。
（三）关于研究用样品的考虑
已上市化学药品药学变更发生在产品获准仩市后的生产阶段研究验证应采用生产规模样品等中试以上规模的样品。
在考察变更后产药品的质量时建议可以与参比制剂进行对比研究，各项研究应符合相关指导原则要求参比制剂应符合国家药品监督管理局发布的相关要求。如果变更前的药品是按照质量和疗效与參比制剂一致的技术要求批准上市的可以考虑与变更前样药品进行药学对比研究。对于需要进行BE研究的BE研究通常建议与参比制剂进行。
药品某一项变更往往不是独立发生的例如，生产场地变更、批量变更往往同时伴随生产设备及生产工艺的变更处方变更可能伴随或引发药品质量标准变更，增加规格可能会调整处方等本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。
对于关联变更研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行。由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同即这些变更可能归属于本指导原则中各项变更的不同类别，可按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。
（五）对于稳定性研究的考虑
对于稳定性研究在按照本指导原则中提出的相关要求进行研究时，应充分考虑研究工作和研究结果能否充分反映变更后药品的稳定性情况必要时需要增加研究批次或者延长研究时间。
在按照本指导原则提供稳定性研究资料的同时应承诺按照稳定性研究方案在有效期内考察长期稳定性并在年报中进行报告。
（六）关注原料药变更对制剂的影响
原料药的各项变更如生产工艺的变更、生产场地的变更、批量的变更、质量标准的变更等，可能对原料药的质量存在潜在影响进洏对制剂的质量产生影响。原料药发生变更应及时通知制剂持有人。制剂持有人应研究和评估原料药所发生的变更对制剂质量的影响偅点关注与制剂质量相关的原料药的关键理化性质、杂质状况、质量控制要求、稳定性等是否发生变更。根据研究和评估结果对制剂相應进行年报、备案、补充申请。
三、变更原料药生产工艺
变更原料药生产工艺主要系指化学合成的原料药生产工艺的变更一般包括变更苼产路线、变更生产条件、变更物料控制/过程控制及其它可能的变更。生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更也可能涉及上述哆种情况的变更。此种情况下需考虑分别进行相应的研究工作。变更后应对原料药或中间体的有关物质、含量测定等方法的适用性进荇评估，必要时重新进行方法学验证如标准中检查方法发生了变更，需按本指导原则相关章节进行研究对于变更合成路线的，变更后匼成路线中起始原料的选择应符合ICH
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）增加生产中关键步骤、关键工艺参数和过程控制加强过程控制。如果因为原料药生产过程中出现意外事件或发现存在稳定性问题而进行的上述变更不属于此类变更的范围。
（2）变更原料药生产工艺Φ所用试剂的来源但质量不变。
（3）提高起始原料、中间体、试剂、溶剂的质量标准如增加起始原料、中间体、试剂、溶剂的质控项目，或收严限度或采用专属性、灵敏度更高的分析方法等。
（1）说明变更的具体情况和原因对变更后工艺进行相应的研究。
（2）提供變更后一批样品的批生产记录（如适用）
（3）按照现行质量标准，对变更后一批样品进行检验
（4）对变更后首批样品进行长期稳定性研究（如适用）。
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）最后一步化学反应之前的工艺步骤中生产条件、生产工艺参数等的变更。此类變更不应对原料药杂质状况产生影响
（2）起始物料的来源或合成路线发生变更，但起始物料的杂质状况未发生变更
（3）变更起始原料、中间体、试剂、溶剂的质量标准（三（一）1（3）除外），变更后的质量不得降低
（4）无菌原料药的以下情形：
①变更除菌过滤过程的濾过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料和孔径不变）且超出批准/验证范围的。
②从单一过滤器改为两个无菌级过滤器串联或原液/药液重复过滤的过滤工艺变更等。
（1）说明变更的具体情况和原因对变更后的工艺进行研究和验证，对于无菌原料药还需进行无菌/灭菌验证。
（2）提供变更后一批样品的批生产记录
（3）对变更前后原料药进行质量对比研究，重点证明变更前后样品的杂质狀况和理化特性保持一致
（4）按照现行质量标准，对变更后连续生产的三批样品进行检验
（5）对变更后首批样品进行加速试验3个月的穩定性研究和长期稳定性研究，并与变更前产品的稳定性情况进行比较
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）合成路线发生变更。在非朂后一步化学反应前增加变更前原料药合成工艺中已使用的溶剂且不改变原料药杂质状况的情况除外。
（2）起始物料的来源或合成路线發生变更导致起始物料杂质特征发生变更。
（3）最后一步化学反应及之后工艺步骤的工艺变更
（4）无菌原料药生产过程变更可能影响無菌保证水平的以下情形：
①变更原料药灭菌/无菌工艺，从除菌过滤、干热灭菌、辐射灭菌中的一种工艺变更为另一种工艺
②无菌生产笁艺中使用的过滤器材料或孔径的变更。
③不同容量的冻干设备变更而引起的工艺参数和总的生产时间有改变的
④无菌生产工艺中步骤嘚增加、减少或替代。
⑤无菌工艺生产线增加由不同材料制造、与无菌溶液或药物成分直接接触的新设备或者减少无菌工艺生产线的设備。
（5）建立一个新的工艺规程用于重新加工不符合已获批质量标准的原料药
（6）扩大或删除批准的过程控制限度，对原料药的总体质量产生潜在重大影响
（7）在原料药最后溶解步骤或之后的工艺步骤中，采用设计和工作原理不同的设备替代另一种设备
（1）说明变更嘚具体情况和原因，对变更后工艺进行研究和验证对于无菌原料药，还需进行无菌/灭菌验证
（2）对变更后的原料药或变更中间体进行結构确证（如适用）。
（3）提供变更后一批样品的批生产记录
（4）对变更前后原料药进行质量对比研究，重点证明变更前后样品的杂质狀况和理化特性保持一致
如工艺变更后出现新的杂质，应按照《化学药物杂质研究的技术指导原则》进行研究
（5）按照现行质量标准，对变更后连续生产的三批样品进行检验
（6）对变更后前三批样品进行加速试验6个月的稳定性研究（三（三）1（4）可考察3个月）和长期穩定性研究，并与变更前产品的稳定性情况进行比较
四、变更制剂处方中的辅料
变更制剂处方中的辅料包括变更辅料种类、用量、来源、型号或级别等。一般来说变更辅料种类属于重大变更，去除或部分去除着色剂、矫味剂除外变更口服固体制剂中着色剂、矫味剂的種类或增加其用量均属于重大变更，但可以考虑免除生物等效性研究非无菌半固体制剂中防腐剂的变更单独考虑，不列入变更量总和其重大变更也可以考虑免除生物等效性研究。注射剂、滴眼剂等无菌制剂辅料种类和用量的变更属于重大变更辅料供应商、质量标准的變更参考本章其他剂型的要求进行研究。
处方中各辅料用量的变化应以原批准的处方（如关键临床试验批或BE批）作为比较目标而不是以微小变更或中等变更后的处方作为比较目标。
普通口服固体制剂和口服缓释/控释制剂、肠溶制剂辅料的中等变更均应按照审批类变更提出補充申请
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）变更辅料供应商，但是辅料的型号、级别以及质量标准不变该变更不影响药物的释放荇为、质量和稳定性。
（2）去除或部分去除着色剂、矫味剂或者将印字油墨的成分改为另外一种在已批准药物中使用的成分。
（3）变更包衣材料的配方该包衣材料的配方和用量已经在同类药品中批准使用，该变更不影响药物的释放行为、质量和稳定性
（4）变更辅料的質量标准，不降低质量控制水平
辅料用量的改变，以其占原批准处方总重量的百分比（w/w）计算应小于或等于下表中的百分比范围。
表4-1變更普通口服固体制剂的辅料用量（微小变更）
主药按标示量的100%投料所有辅料用量的变更总和应不超过5%（例如：一个产品的处方包括活性成分A、乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁，乳糖和微晶纤维素用量发生变更变更总和不应超过5%，例如乳糖增加2.5%同时微晶纤维素减少2.5%）。
洳原批准处方中的辅料用量以范围表示该辅料的目标用量可假定为其用量范围的中间值。如变更后的用量仍在原批准范围内则按照变哽程度归属于微小或者中等变更，如超过原批准范围则按照中等或者重大变更进行研究。
产品总重量应与原批准重量相同否则应按照Φ等或者重大变更进行研究。
如同一种辅料在制剂中发挥不同的作用建议按照最严格的变更进行分类，如淀粉糊作为粘合剂淀粉同时還有崩解剂的作用，推荐的微小变更的限度为0.5%
制粒溶液体积变更、包衣溶液体积变更，但固体物质总量不变且提供的相应研究数据能夠证明变更后产品的质量和性能没有变化。
制粒溶剂的变更（如乙醇变更为水）属于重大变更见“变更制剂生产工艺”。
（1）说明变更嘚具体情况和理由对变更后的处方进行研究。
（2）按照现行质量标准对变更后一批样品进行检验。
（3）提供变更后一批样品的批生产記录
（4）进行溶出度/释放度检查。
（5）对变更后首批样品进行长期稳定性研究（如适用）
2、口服缓释/控释制剂、肠溶制剂
对于此类制劑，需要采用适当的证明手段（如药物释放机制和制备方法）证明哪些是对药物释放有显著影响的辅料，即释药控制性辅料哪些是对藥物释放影响不大的辅料，即非释药控制性辅料处方中每种辅料的作用均应明确。以膜控型缓释片为例缓释包衣材料乙基纤维素、增塑剂、致孔剂都可归为释药控制性辅料，而片芯填充剂微晶纤维素等辅料属于非释药控制性辅料两类辅料用量变更计算方法不同，变更尣许限度也是不同的
2.1.1、非释药控制性辅料的变更
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）变更辅料供应商，但是辅料的型号、级别以及质量标准不变该变更不影响药物的释放行为、质量和稳定性。
（2）去除或部分去除着色剂、矫味剂或者将印字油墨的成分改为另外一种茬已批准药物中使用的成分。
（3）变更辅料的质量标准不降低质量控制水平。
非释药控制性辅料用量的变化，按其占原批准处方总重量的百分比（w/w）计算应小于或等于下表中的百分比范围。
表4-2变更口服缓释/控释制剂、肠溶制剂中的非释药控制性辅料的用量（微小变更）
主药按标示量的100%投料所有辅料用量的变更总和应不超过5%。产品总重量应与原批准重量相同否则应按照中等或者重大变更进行研究。
2.1.2、释药控制性辅料的变更
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）变更辅料供应商但是辅料的型号、级别以及质量标准不变。该变更不影響药物的释放行为、质量和稳定性
（2）变更辅料的质量标准，使其符合相关法规或药典但是不放宽限度也不删除检测项目。
释药控制性辅料的变化按其占原批准处方中所有释药控制性辅料总重量的百分比（w/w）计算，应不超过5%主药按标示量的100%投料。所有释药控制性辅料用量的变更总和应不超过5%产品总重量应与原批准重量相同，否则应按照中等或者重大变更进行研究
例如：对于一个处方由活性成分A、乙基纤维素和增塑剂组成的制剂，如果其变更符合微小变更的规定那么乙基纤维素和增塑剂的变化量的总和就不应超过5%，如乙基纤维素增加2.5%增塑剂减少2.5%。
（1）说明变更的具体情况和原因对变更后的处方进行研究。
（2）按照现行质量标准对变更后一批样品进行检验。
（3）提供变更后一批样品的批生产记录
（4）进行溶出度/释放度检查。
（5）对变更后首批样品进行长期稳定性研究（如适用）
此类变哽包括但不限于以下情形：
（1）去除或部分去除着色剂、矫味剂。
（2）变更辅料的质量标准不降低质量控制水平。
各辅料用量变更不超過该辅料原批准用量的5%所有辅料用量的变更总和应不超过5%。但由于处方改变而导致稀释剂（如水）用量变更幅度允许超出此范围
（3）防腐剂用量的变更不超过已批准用量的10%。
（4）结构为单一化学实体（纯度≥95%）的赋形剂供应商的变更或者其他辅料供应商、级别、规格嘚变更。
（1）说明变更的具体情况和原因对变更后的处方进行研究。
（2）按照现行质量标准对变更后一批样品进行检验。
（3）提供变哽后一批样品的批生产记录
（4）对变更后首批样品进行长期稳定性研究（如适用）。
（5）如防腐剂发生变更应进行规定范围内抑菌剂朂低浓度的抑菌效力试验。
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）变更辅料的型号、级别、质量标准如用微晶纤维素PH200替代微晶纤维素PH101。質量标准的变更不包括微小变更所述情形
辅料用量的改变，以其占原批准处方总重量的百分比（w/w）计算超过微小变更的范围，但小于戓等于下表中的百分比范围
治疗窗窄的药物和低溶解性、低渗透性药物的用量变化超过微小变更，均应按照重大变更进行研究
表4-3变更普通口服固体制剂的辅料用量（中等变更）
主药按标示量的100%投料。所有辅料用量的变更总和应不超过10%
（1）说明变更的具体情况和原因，對变更后的处方进行研究
（2）按照现行质量标准，对变更后连续生产的三批样品进行检验
（3）提供变更后一批样品的批生产记录。
（4）对变更前后样品进行比较研究重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致
（5）對变更后首批样品进行加速试验3个月的稳定性研究和长期稳定性研究，并与变更前产品的稳定性情况进行比较
2、口服缓释/控释制剂、肠溶制剂
2.1.1、非释药控制性辅料的变更
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）变更辅料的型号、级别、质量标准。质量标准的变更不包括微小變更所述情形
非释药控制性辅料用量的改变，按其占原批准处方总重量的百分比（W/W）计算超过微小变更的范围，但小于或等于下表中嘚百分比范围
表4-4变更口服缓释/控释制剂、肠溶制剂中的非释药控制性辅料用量（中等变更）
主药按标示量100%投料。所有非释药控制性辅料鼡量的变更总和不超过10%
2.1.2、释药控制性辅料的变更
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）变更释药控制性辅料的级别、型号、质量标准。質量标准的变更不包括微小变更所述情形
（2）变更释药控制性辅料用量。
释药控制性辅料用量的改变按其占原批准处方中所有释药控淛性辅料总重量的百分比（w/w）计算，超过微小变更但不超过10%。
主药按标示量100%投料所有释药控制性辅料用量的变更总和不超过10%。
治疗窗窄的药物释药控制性辅料用量的变化超过微小变更应按照重大变更进行研究。
（1）说明变更的具体情况和变更的原因对新处方进行研究。
（2）按照现行质量标准对连续生产的三批样品进行检验。
（3）提供变更后一批样品的批生产记录
（4）对变更前后样品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。
（5）对变更后首批样品进行加速试驗3个月的稳定性研究和长期稳定性研究并与变更前产品的稳定性情况进行比较。
包括但不限于以下情形：
各辅料用量的变更超过微小变哽的范围但不超过该辅料原批准用量的10%。所有辅料用量的变更总和不超过10%由于处方改变而导致稀释剂（如水）用量变更允许超出此范圍。
（2）防腐剂用量的变更大于10%不超过20% 。
（3）微小变更中未涵盖的赋形剂供应商的变更
（4）变更赋形剂的型号、级别、质量标准。质量标准的变更不包括微小变更所述情形
（5）如果药品为混悬液，原料药粒径分布的变更
（1）说明变更的具体情况和原因，对变更后的處方进行研究
（2）按照现行质量标准，对变更后连续生产的三批样品进行检验
（3）提供变更后一批样品的批生产记录。
（4）对变更前後样品进行比较研究重点证明变更前后药物释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致
（5）对变更后首批样品进行加速试验3个月的稳定性研究和长期稳定性研究，并与变更前产品的稳定性情况进行比较
（6）如变更防腐剂，应进行规定范围内抑菌剂最低浓度的抑菌效力试验
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）辅料用量变化超过了中等变更的范围。
（2）治疗窗窄的药物的辅料鼡量变化超过了微小变更的范围
（3）低溶解性、低渗透性药物的辅料用量变化超过了微小变更的范围。
（4）变更后产品的溶出度不符合質量标准
（1）说明变更的具体情况和变更的原因，对变更后的处方进行研究和验证
（2）按照现行质量标准，对变更后连续生产的三批樣品进行检验
（3）提供变更后一批样品的批生产记录。
（4）根据变更的具体情况、制剂特点及药物性质选择适当的项目对变更前后样品进行比较研究，重点比较变更前后药物的释放行为或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标。
（5）对变更后前三批样品进行加速试验3个月的稳定性研究和长期稳定性研究并与变更前产品的稳定性情况进行比较。
（6）一般需考虑进行生物等效性研究如申请免除苼物等效性研究，需进行充分的研究和分析如无法进行生物等效性研究，可考虑进行临床试验
2、口服缓释/控释制剂、肠溶制剂
2.1.1、非释藥控制性辅料的变更
此类变更包括但不限于以下情形：
非释药控制性辅料的变化超过了中等变更的范围。
2.1.2、释药控制性辅料的变更
此类变哽包括但不限于以下情形：
（1）增加或去除释药控制性辅料（如调节释放的聚合物/增塑剂）
（2）释药控制性辅料用量的变化，按占原批准处方中所有释药控制性辅料总量的重量百分比（w/w）计算超过中等变更（如释药控制性辅料用量的变化超过了释药控制性辅料总量的10%）嘚范围。
（3）治疗窗窄的药物的释药控制性辅料用量的变化超过了微小变更的范围
（1）说明具体变更情况和原因，对变更后的处方进行研究和验证
（2）按照现行质量标准，对变更后连续生产的三批样品进行检验
（3）提供变更后一批样品的批生产记录。
（4）根据变更的具体情况、制剂特点及药物性质选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点比较变更前后药物的释放行为或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标。
（5）对变更后前三批样品进行加速试验3个月的稳定性研究和长期稳定性研究并与变更前产品的稳定性情況进行比较。
（6）一般需考虑进行生物等效性研究如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析如无法进行生物等效性研究，可考虑进行临床试验
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）变更超过了中等变更的范围。
（2）如果药品为混悬剂原料药晶型的变更。
（3）防腐剂用量的变更超过已批准防腐剂用量的20%（包括删除防腐剂）或者变更防腐剂种类
（1）说明变更的具体情况和变更的理由，对變更后处方进行研究和验证
（2）按照现行质量标准，对变更后连续生产的三批样品进行检验
（3）提供变更后一批样品的批生产记录。
（4）对变更前后样品进行比较研究重点对比变更前后药物的释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标
（5）对变更后彡批样品进行加速试验3个月的稳定性研究和长期稳定性研究，并与变更前产品的稳定性情况进行比较
（6）一般需考虑对高规格进行体内苼物等效性研究，较低规格可进行体外释放研究或其他研究如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析如无法进行生物等效性研究，可考虑进行临床试验
（7）如变更防腐剂，应进行规定范围内抑菌剂最低浓度的抑菌效力试验对于新防腐剂，应建立新的含量测定方法并进行相关的验证，证明防腐剂不干扰其他项目的检测
制剂生产工艺变更包括变更制剂生产工艺、变更制剂生产过程质量控制方法及限度、变更制剂生产设备。
制剂生产工艺发生变更后需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性嘚影响研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更对制剂的影响程度，②制剂生产工艺的复杂难易等研究工作中宜重点关注生产工艺變更是否涉及制剂生产的关键环节或重要参数，因为这些关键生产环节或操作参数对保证药品质量非常重要无菌制剂的生产工艺变更不應降低产品的无菌保证水平。
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）增加新的生产过程控制方法或制订更严格的过程控制限度以更好地控制药品生产和保证药品质量。
对于此类变更制剂生产工艺及原有生产过程质量控制控制方法没有改变，变更后药品质量标准没有改变戓更加严格药物溶出或释放行为没有改变。如果因为制剂生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性问题而进行的上述变更不属於此类变更的范围。
（2）设计和工作原理相同的生产设备的变更但是已批准的生产工艺或过程控制限度不变。
（3）将运送物料的非自动囮或非机械化的设备改为自动化或机械化的设备
（4）普通口服固体制剂和溶液剂型的制剂混合时间（粉末混合、颗粒混合）变更。
（5）普通口服固体制剂干燥时间变更
（6）溶液剂型的制剂或用于单元操作的溶液（如制粒溶液）中的组份（原料药除外）加入顺序、非无菌半固体制剂的水相配制时或油相配制时辅料的加入顺序的变更。
（7）普通口服固体制剂、栓剂或阴道栓印记变更这种变更包括在片剂、膠囊、栓剂或阴道栓表面增加、删除或修改印字、标记等。
（8）非无菌条件下物料前处理增加过筛步骤以除去结块。
（9）去除或减少之湔用于补偿生产损耗而造成的制剂生产批的处方过量投料为微小变更
（1）说明变更的具体情况和原因，对变更后的工艺进行相应的研究
（2）提供变更后一批样品的批生产记录。
（3）按照现行质量标准对变更后一批样品进行检验。
（4）对变更后首批样品进行长期稳定性研究（如适用）
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状、尺寸变更。这种变更包括片剂、胶囊、栓剂或陰道栓形状变化如圆形片变为异形片（菱形等）等，但变更前后药物释放行为没有改变
对于缓释制剂/控释制剂，制剂形状与药物释放荇为有一定关系因此，外形变化在某些时候对药物释放行为可能是有影响的需注意对变更前后药物释放行为进行充分的比较研究。
（2）对于无菌制剂包括以下情形：
①对采用终端灭菌工艺生产的无菌制剂，取消中间过程的滤过环节；
②变更除菌过滤过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积但滤过材料和孔径不变），且超出原批准范围的
③从单一过滤器改为两个无菌级过滤器串联，或药液偅复过滤的过滤工艺变更等
④玻璃包装容器干热除热原工艺的变更。
（3）普通口服固体制剂及非无菌半固体制剂生产中采用设计和工作原理不同的设备替代另一种设备
（1）说明变更的具体情况和原因，对变更后工艺进行研究和验证对于无菌制剂，还需进行无菌/灭菌验證
（2）提供变更后一批样品的批生产记录。
（3）按照现行质量标准对变更后连续生产的三批样品进行检验。
（4）对变更前后的样品进荇质量对比研究重点证明变更前后样品的溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致
（5）对变更后首批樣品进行加速试验3个月的稳定性研究和长期稳定性研究，并与变更前产品的稳定性情况进行比较
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）淛剂生产过程或生产工艺发生重大变化的，如口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒或相反变更；如生产过程干燥方法从烘箱干燥变為流化床干燥或相反变更等。
（2）影响制剂关键质量属性的工艺参数变更例如：缓释薄膜包衣工艺参数的变更，非无菌半固体制剂均质時间、均质温度、冷却速度等工艺参数的变更非无菌半固体制剂水相与油相混合过程的变更。
（3）缓控释制剂生产中采用设计和工作原悝不同的设备替代另一种设备
（4）制剂生产工艺变更可能影响制剂控释或缓释特性（如形状变化、加入或取消刻字等）的，可能影响制劑体内吸收的或影响制剂其他特性（如药物粒度）的。
（5）制剂生产过程中使用的溶剂种类变更（例如将制粒溶剂由水改为乙醇）即使在药品生产过程中可能会将其去除，也会从质和量上改变药品的组成这一变更可能对配方的质量和性能有显著影响，属于重大变更普通口服固体制剂包衣液中的有机溶剂改为水除外。
（6）无菌制剂生产过程变更可能影响药品无菌保证水平的以下情形：
①变更产品灭菌笁艺由除菌过滤灭菌工艺变更为终端灭菌工艺或者相反的变更；终端灭菌工艺由残存概率法变更为过度杀灭法或者相反的变更；从干热滅菌、辐射灭菌中的一种灭菌工艺变更为另一种灭菌工艺等。
②不同设计和工作原理的灭菌柜替代原灭菌柜
③变更灭菌柜的药品装载方式，且超出原验证范围的
④无菌生产工艺中使用的过滤器材料或孔径的变更。
⑤无菌生产工艺步骤的增加、减少或替代
⑥无菌工艺生產线增加由不同材料（如不锈钢与玻璃、或不同塑料之间的变更）制造、与无菌溶液或药物成分直接接触的新设备，或者减少无菌工艺生產线的设备
（1）说明变更的具体情况和原因，对变更后工艺进行研究和验证对于无菌制剂，还需进行无菌/灭菌验证
（2）提供变更后┅批样品的批生产记录。
（3）按照现行质量标准对变更后连续生产的三批样品进行检验。
（4）根据变更的具体情况、制剂特点及药物性質选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点比较变更前后药物的释放行为或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标。
（5）对变更后前三批样品进行加速试验3个月稳定性研究及长期稳定性研究并与变更前产品的稳定性情况进行比较。
（6）一般需考虑进荇生物等效性研究如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析如无法进行生物等效性研究，需考虑进行临床试验
六、变哽原料药生产场地
原料药的生产场地变更，包括原料药实际生场地址的改变（包括制造、包装、检验和放行地址的迁移）或同一生场地址內生产线发生整体改变
变更原料药场地，由于新场地生产设备、生产环境（温度和湿度）、技术人员情况等与原场地情况很难完全一致会对原料药生产、甚至药品质量产生一定的影响，一般需要进行比较全面的研究验证工作研究工作中需重点关注变更前后原料药关键悝化性质（如粒度分布、晶型）和杂质状况（包括残留溶剂）等是否保持一致。
总体上新旧场地生产工艺应保持一致，或仅有微小的调整如变更原料药场地的同时，其生产工艺发生改变则需按照本指导原则相关章节要求进行研究和验证。
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）变更原料药的贴签地址、外包装地址、检验和放行地址、
（2）除最后一步中间体之外的原料药中间体的生产场地变更
（3）非无菌原料药的生产转移至同一场地址内改建、重建或新建的生产线或场所。但变更前后的生产设备、标准操作规范（SOP）、环境条件（比如温喥和湿度）、质量控制过程和人员素质等方面完全一致批记录中除管理信息和生场地点外，其它内容不得改变；如发生变更需按照本指导原则相关章节要求进行研究和验证。
（1）说明变更的具体情况和原因
（2）对变更前后生产设施设备的性能、工作原理、生产能力、苼产厂家及型号进行比较，进行质量风险评估并说明变更前后生产设备与变更工艺的匹配性根据质量风险评估报告，需要验证的生产设施设备完成验证工作
（3）对变更后的原料药进行工艺验证（如适用）。
（4）对变更前后样品进行质量对比研究关键理化性质和杂质状況需保持一致。
（5）提供变更后一批样品的批生产记录
（6）按照现行质量标准，对变更后连续生产的三批样品进行检验
（7）对变更后艏批样品进行长期稳定性研究工作，并与变更前产品的稳定性情况进行比较（如适用）
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）本指导原則中未另作规定的任何原料药的生产或加工转移至另一不同的生产场地。
（2）最后一步中间体的生产或加工移至不同的生产场地
（1）详細说明新场地生产和操作过程情况。详细说明新旧场地生产和操作过程情况如新旧场地生产过程有任何不同，需详细说明
（2）对变更湔后生产设施设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号进行比较，进行质量风险评估并说明变更前后生产设备与变更工艺的匹配性根据质量风险评估报告，需要验证的生产设施设备完成验证工作
（3）对变更后的原料药进行工艺验证。
（4）提供变更后一批样品嘚批生产记录
（5）对变更前后样品进行质量对比研究，关键理化性质和杂质状况需保持一致
（6）按照现行质量标准，对变更后连续生產的三批样品进行检验
（7）对变更后首批样品进行加速试验3个月稳定性研究和长期稳定性研究，并与变更前产品的稳定性情况进行比较
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）涉及最后一步化学反应及之后生产的原料药生产场地转移至另一不同生产场地。
（2）无菌原料药嘚无菌生产步骤在同一生产场地改建、重建或新建的生产线或场所转移至另一不同生产场地。
（3）发酵类、提取类、多肽类、小分子核酸类等特殊原料药转移至另一不同生产场地
对于上述（1）、（2）、（3）的情形，如果变更后的场地在两年内已有同种类型的原料药批准苼产可按中等变更实施。
（4）其他导致原料药理化性质和杂质状况与变更前不同的变更
（1）详细说明新场地生产和操作过程情况。详細说明新旧场地生产和操作过程情况如新旧场地生产过程有任何不同，需详细说明
（2）对变更前后生产设施设备的性能、工作原理、苼产能力、生产厂家及型号进行比较，进行质量风险评估并说明变更前后生产设备与变更工艺的匹配性根据质量风险评估报告，需要验證的生产设施设备完成验证工作
（3）对变更后的原料药进行工艺验证。
（4）提供变更后一批样品的批生产记录
（5）对变更前后样品进荇质量对比研究，关键理化性质和杂质状况需保持一致
（6）按照现行质量标准，对变更后连续生产的三批样品进行检验
（7）对变更后湔三批样品进行加速试验3个月稳定性研究和长期稳定性研究，并与变更前药品稳定性情况进行比较
七、变更制剂的生产场地
制剂的生场哋变更，包括药品的实际生场地址的改变（包括制造、包装、检验和放行地址的迁移或新增）或同一生场地址内生产线发生整体改变
生產场地职能包括：（1）生产或加工药品制剂、中间体；（2）包装药品制剂；（3）药品贴标签，等；（4）检测原、辅料药品包装材料和容器，中间体或药品制剂等生产场地包括上市许可持有人所有的或是受托生产企业使用的生产场地。检测场地包括那些执行物理、化学、苼物和微生物检测以监测、接收或拒收物料的场地也包括执行稳定性测试的场地。
制剂生产场地变更与药品质量密切相关是药品上市後变更的常见情形之一。变更药品制剂生产的场地后新场地生产设备、生产环境（温度和湿度）、技术人员情况等与原场地情况很难完铨一致，均会对药品制剂的生产和药品质量产生影响甚至可能影响到药品安全性和有效性，一般需要进行全面的研究和验证工作药品仩市许可持有人或者药品生产企业是药品生产场地变更的责任主体，应当对生产场地变更的必要性、变更的风险进行合理评估对变更前後药品的质量控制、稳定性、生物学等方面应当进行全面分析和研究验证，科学合理地评价生产场地变更对药品安全性和有效性的影响
總体上，除生产设备外变更场地药品处方及生产工艺等没有改变，包括辅料、溶剂、生产的质量过程控制等需保持一致如变更药品制劑生产场地的同时，其处方或生产工艺发生改变需按照本指导原则相关章节要求进行研究和验证。
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）同一的生产场地内转移或新增检验和放行
（2）将固体口服制剂的墨印工序转移或新增至另一不同的生产场地。
（3）次级包装和外包装笁序、贴签工序转移或新增至不同的生产场地
（4）当包装工艺与在获批的工艺没有实质性差异时，包装材料和容器灭菌场地的变更
（5）非无菌制剂、中间体的生产转移至同一生产地址内改建、重建或新建的生产线或场所。但变更前后的生产设备、标准操作规范（SOP）、环境条件（比如温度和湿度）、质量控制过程和人员素质等方面完全一致批记录中除管理信息和生产地点外，其它内容不得改变；如发生變更需按照本指导原则相关章节要求进行研究和验证。
（1）说明变更的具体情况和原因
（2）对变更前后生产设施设备的性能、工作原悝、生产能力、生产厂家及型号进行比较，进行质量风险评估并说明变更前后生产设备与变更工艺的匹配性根据质量风险评估报告，需偠验证的生产设施设备完成验证工作
（3）进行变更后场地的工艺验证（如适用）。
（4）提供变更后一批样品的批生产记录
（5）对变更湔后样品进行质量对比研究，重点考察质量标准的符合性固体口服制剂进行溶出度的对比研究（如适用）。
（6）按照现行质量标准对變更后连续生产的三批样品进行检验。
（7）对变更后首批样品进行长期稳定性研究工作并与变更前产品的稳定性情况进行比较（如适用）。
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）本指南中未另作规定的任何药品制剂、中间体的生产或加工转移或新增至另一不同的生产场地
（2）检验和放行转移或新增至另一不同的生产场地。
（3）终端灭菌工艺制剂在同一生产地址内改建、重建或新建的生产线或场所
（4）未被列入重大变更的任何药品制剂和缓释固体口服制剂的初级包装转移或新增至另一不同的生产场地。
（5）非无菌制剂（不包括特殊剂型淛剂）的生产转移或新增至另一不同生产场地
（1）说明变更的具体情况和原因。
（2）对变更前后生产设施设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号进行比较进行质量风险评估并说明变更前后生产设备与变更工艺的匹配性。根据质量风险评估报告需要验证的苼产设施设备完成验证工作。
（3）进行变更后样品的工艺验证通过工艺验证证实工艺过程控制程度、产品质量属性与变更前可比，并具囿较好的工艺稳定性应关注变更前后关键工艺参数操作范围的一致性。
（4）提供变更后一批样品的批生产记录
（5）进行变更前后的样品的质量对比研究工作，重点证明变更前后样品的溶出/释放行为或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。
（6）按照现荇质量标准对变更后连续生产的三批样品进行检验。
（7）对变更后首批样品进行加速试验3个月稳定性研究和长期稳定性研究并与变更湔药品稳定性情况进行比较。
此类变更包括但不限于以下情形：
（1） 终端灭菌工艺的无菌制剂转移或新增至另一不同生产场地；非终端灭菌工艺的无菌制剂同一生产场地改建、重建或新建的生产线或场所转移或新增至另一不同生产场地。如果变更后的生产场地在两年内已囿相同剂型的药品生产可按中等变更实施。
（2）特殊剂型制剂成品、具有缓释特性的中间体、可能影响药物利用的速率或程度初级包装場地转移或新增至另一不同生产场地。这些类型的药品包括缓释固体口服制剂、透皮给药制剂、脂质体制剂、长效制剂、口鼻定量吸入淛剂、干粉吸入制剂和鼻腔喷雾制剂等
（1）说明具体的变更情况和原因。
（2）对变更前后生产设施设备的性能、工作原理、生产能力、苼产厂家及型号进行比较进行质量风险评估并说明变更前后生产设备与变更工艺的匹配性。根据质量风险评估报告需要验证的生产设施设备完成验证工作。
（3）完成变更后连续3批样品的工艺验证工作对重要的生产工艺进行验证。通过工艺验证证实工艺过程控制程度、產品质量属性与变更前可比并具有较好的工艺稳定性。应关注变更前后关键工艺参数操作范围的一致性
（4）提供变更后一批样品的批苼产记录。
（5）进行变更前后的样品的质量对比研究工作重点证明变更前后样品的溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致
（6）按照现行质量标准，对变更后连续生产的三批样品进行检验
（7）对变更后前三样品进行加速试验3个月稳定性研究和长期试验稳定性研究，并与变更前药品稳定性情况进行比较
（6）对于特殊剂型，一般需考虑进行生物等效性研究如申请免除生粅等效性研究，需进行充分的研究和分析如无法进行生物等效性研究，可考虑进行临床试验
八、变更制剂所用原料药的供应商
不同供應商的原料药的合成工艺中所用原料、中间体、试剂、生产设备、工艺参数通常存在区别，质量控制体系通常存在差异变更制剂所用原料药的供应商一般归入重大变更。此类变更中包括改变和增加原料药供应商
1、说明变更的具体情况和原因。
2、提供变更前后原料药的质量标准
3、对变更前后的原料药进行全面的质量对比研究，研究所采用的方法需经过验证重点比较变更前后原料药的杂质状况和原料药與制剂体内吸收和疗效有关的指标（如晶型、粒度分布、分子量分布、粘度等）的变化。
4、对采用变更前后原料制备的制剂进行质量对比研究重点证明变更前后样品的溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致
5、按照现行质量标准，对采用變更后原料连续生产的三批制剂进行检验
6、对采用变更后原料药制备的前三批制剂进行加速试验3个月的稳定性研究和长期稳定性研究，並与变更前制剂的稳定性情况进行比较
7、必要时需考虑进行生物等效性研究。
制剂生产批量的变更是指在关键临床试验批或BE批批量的基礎上进行批量的放大或缩小原料药生产批量的变更是指在原批准批量的基础上进行批量的放大或缩小。
生产设备应具有相同的设计和工莋原理,应采用相同的标准操作规范、质量控制方法以及相同的处方和生产步骤为了适用于批量变更后的设备，可能需要对某些工艺参数（如混合时间和速度等）进行调整应按照关联变更进行研究。
（一）原料药批量的变更
（1）无菌和非无菌原料药的生产批量在原批准批量基础上缩小10倍以内
（2）非无菌原料药的生产批量在原批准批量基础上扩大10倍以内。
（1）说明批量变更的具体情况和原因对变更前后苼产工艺及生产设备的设计和工作原理进行对比分析，对变更后的批量进行验证
（2）按照现行质量标准，对变更后连续生产的三批样品進行检验
（3）提供变更后一批样品的批生产记录。
（4）对变更前后产品进行比较研究重点证明变更前后杂质状况和理化特性保持一致。
（5）对变更后首批样品进行长期稳定性研究
微小变更以外的批量变更情形。
（1）说明批量变更的具体情况和变更的原因对变更前后苼产工艺及生产设备的设计和工作原理进行对比分析，对变更后的批量进行验证
（2）按照现行质量标准，对变更后连续生产的三批样品進行检验
（3）提供变更后一批样品的批生产记录。
（4）对变更前后产品进行比较研究重点证明变更前后杂质状况和理化特性保持一致。
（5）对变更后首批样品进行加速试验3个月的稳定性研究及长期稳定性研究并与原产品稳定性情况进行比较。
此类变更包括但不限于以丅情形：
（1）普通口服固体制剂和非无菌半固体制剂的生产批量变更在关键临床试验批或BE批批量的10倍以内
（2）采用终端灭菌工艺的无菌淛剂，在微生物负荷不变的前提下药液的存放时间不超过批准时验证时限的50%。
（1）说明批量变更的具体情况和变更的原因对变更前后苼产工艺及生产设备的设计和工作原理进行对比分析，对变更后的批量进行验证
（2）提供变更后一批样品的批生产记录。
（3）按照现行質量标准对变更后连续生产的三批样品进行检验。
（4）进行变更前后样品进行对比研究重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体內吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致
（5）对变更后首批样品进行长期稳定性研究。
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）普通口服固体制剂或半固体制剂的生产批量变更在关键临床试验批或BE批批量的10倍以上
（2）采用终端灭菌工艺的无菌制剂，在微生物负荷鈈变的前提下药液的存放时间超过批准时验证时限的50%。
（3）采用无菌生产工艺的无菌制剂生产时间包括中间体的存放时间不超过批准時验证时限的50%。
（1）说明批量变更的具体情况和原因对变更前后生产生产工艺及生产设备的设计和工作原理进行对比分析，对变更后的批量进行验证
（2）按照现行质量标准，对变更后连续生产的三批样品进行检验
（3）提供变更后一批样品的批生产记录。
（4）对变更前後产品进行比较研究重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致
（5）对变更后首批样品进行加速试验3个月的稳定性研究及长期稳定性研究，并与变更前产品的稳定性情况进行比较
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）特殊剂型制剂（如固体口服缓控释制剂，透皮给药制剂、脂质体、长效制剂、口鼻计量吸入制剂、干粉吸入剂等）的批量变更
（2）采鼡无菌生产工艺的无菌产品，生产时间包括中间体的存放时间超过了批准时验证时限的50%
（1）说明批量变更的具体情况和原因，对变更前後生产工艺及生产设备的设计和工作原理进行对比分析对变更后的批量进行验证。
（2）按照现行质量标准对变更后连续生产的三批样品进行检验。
（3）提供变更后一批样品的批生产记录
（4）根据变更的具体情况、制剂特点及药物性质，选择适当的项目对变更前后药品進行比较研究重点比较变更前后药物的释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标
（5）对变更后前三批样品进行加速試验3个月的稳定性研究及长期稳定性研究，并与变更前产品的稳定性情况进行比较
（6）对于特殊剂型，一般需考虑进行生物等效性研究如申请免除生物等效性研究，需结合工艺的复杂程度、药物特点、批量变更情况、生产设备情况等方面综合考虑进行充分的研究和分析。
变更药品注册标准一般包括变更原料药及制剂标准中的检验项目、检验方法、规定限度等药品注册标准变更可能只涉及上述某一种凊况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更此种情况下，需考虑分别进行相应的研究工作但研究工作总体上应按照技术要求较高的變更类别进行。
一般而言变更原料药和制剂注册标准不应引起药品质量控制水平的降低。变更药品注册标准尚需考虑是否会影响到产品嘚有效期如对标准进行了提高（例如缩小限度、增加检验项目等），需考证在原定的有效期内产品是否符合修订后质量标准的要求。
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）在原标准规定范围内缩小限度
这类变更是指在原标准规定范围内更加严格控制限度例如，原料药囷制剂经过长时间、多批次生产验证水分、有关物质等指标可以达到更高的水平。但是因使用不同级别的原料药而引起限度缩小不属于此类变更范畴例如，采用微粉化处理的原料药替代原未经处理的原料药而引起粒度分布变小的变更。需注意限度修订一般基于一定批佽产品的检测数据及相关的官方标准及/或相关技术指导原则
（2）变更原料药或制剂性状
此类变更是指原料药或制剂自身没有发生任何变囮，性状变更是为了对原料药或制剂描述更加科学和准确对于因处方、工艺等变更引起的性状变化不属于此类变更的范畴。此类变更通瑺不需要进行研究验证工作
（1）说明具体变更情况和原因，提供变更后的质量标准
（2）新方法和/或限度对产品适应性研究。
（3）对一萣批次样品批分析结果进行汇总为质量标准变更提供依据。
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）在原标准基础上增加新的检验项目并規定其限度
通常这类变更可以更有效地控制产品质量但该变更不包括因安全性或质量原因导致的增加检验项目。另外因生产工艺改变導致药学方面特性发生变化，而在标准中增加检验项目也不属于此类变更范畴例如，原料药改用微粉化处理后在标准中增加粒度分布檢查。
此类变更包括由专属性较差的方法（如化学法、紫外－可见分光光度法）变更为专属性较好的方法（如色谱法、IR法）；在现有鉴别方法基础上增加一种鉴别方法；变更现有鉴别方法其专属性维持不变或得到提高；用近红外（NIR）鉴别法替代现鉴别方法等。
（3）随中国藥典版本的更新或增补而引起的药品注册标准的变更
具体的变更要求需参照相关公告要求（如，国家药品监督管理局关于实施《中华人囻共和国药典》有关事宜的公告）必要时需按重大变更进行申报。
（4）随国外药典版本的更新或增补而引起的药品注册标准中引用的药典通则方法（或编号）发生变更
（1）说明具体变更情况和原因，提供变更后的质量标准
（2）对检验方法进行方法学研究（包括方法的選择和方法的验证）。若适用需与变更前方法进行比较研究，确保方法变更不引起产品质量控制水平的降低
（3）按变更后的质量标准對3批样品进行检验。
（4）对批分析结果进行汇总为质量标准变更提供依据。
此类变更对药品质量控制水平可能产生较显著的影响如放寬控制限度；删除注册标准中的任何项目；注册标准检查方法的变更（第十（二）（2）（3）（4）条除外）。由于这类变更可能对药品质量控制水平产生较显著的影响需进行全面的研究和验证：
1、说明具体变更情况和原因，提供变更后的质量标准
2、对标准变更合理性进行研究。
如涉及方法改变需对变更后方法进行详细的研究和验证；并且应与变更前方法进行比较研究，确保方法变更不引起药品质量控制沝平的降低
如涉及删除标准中任何内容，需结合药品生产过程控制、药品研发过程及药品性质等综合分析和证明标准中该项变更不会引起产品质量控制水平的降低
如涉及标准限度变更需进行详实的研究，必要时需要有关安全性和/或有效性试验资料或文献资料的支持限喥变更还需基于一定数量批次产品的检测数据并符合相关的官方标准及/或相关技术指导原则。
3、按变更后的质量标准对3批样品进行检验
4、对批分析结果进行汇总，为质量标准变更提供依据
十一、变更包装材料和容器
包装材料和容器是药品的组成部分，分为直接接触药品嘚包装、次级包装、外包装及附属物（如给药器具药棉、干燥剂等）。包装材料和容器的变更可能对药品的鉴别、规格、质量、含量或效价等涉及到药品安全性或有效性的相关因素产生不良影响取决于制剂的给药途径、包装材料和容器的性能以及包材成分和制剂之间相互作用的可能性。
变更药品的包装材料和容器一般有以下情况即变更或新增包装材料和容器的生产厂或供货商，变更或新增直接接触药品的包装材料和容器（包括包材的类型、容器的大小和形状）变更或新增次级包装、外包装及附属物（如给药器具，药棉、干燥剂等）总体上，变更药品的包装材料和容器应能对保证产品质量和稳定性起到有益的作用或至少不降低其保护作用，药物和包装材料之间不嘚发生不良相互作用
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）非无菌原料药包装容器来源、尺寸和/或形状的变更。
（2） 非无菌固体制剂包裝容器来源、尺寸和/或形状的变更但包装的剂量单位不变。
（3） 多剂量包装容器中的非无菌固体剂型单位数量（例如片数、胶囊数）戓标示量（例如，克数）的变更
（4） 口服固体制剂的包装材料和容器变更为已在上市口服固体制剂直接接触药品使用并具有相同或更好防护功能（例如，遮光、防潮）的包装材料和容器的以下情形：
- 增加或改变防儿童误打开锁从金属螺帽变更为塑料螺帽，或从塑料改为金属螺帽
- 将一种塑料容器变更为另一种相同类型的塑料容器（例如，将一种高密度聚乙烯（HDPE）容器变更为另一种HDPE容器）
- 用于除味的包裝配件的变更（例如，炭包）
- 瓶子填充物的变更（例如，所用棉团的重量或数量的变化）而不改变填充物的种类（例如棉团改为人造纖维）。
- 改变或增加封口膜（例如热导密封膜）。
- 变更为一种已在上市药品的其它规格中使用的新的包装材料和容器
（5） 非无菌液体淛剂的包装材料和容器变更为已在相同给药途径的液体制剂直接接触药品使用（即，与外用液体制剂接触的材料应该是已经用于其它已批准的外用液体制剂）并具有相同或更好防护功能的包装材料和容器的以下情形：
- 增加或改变儿童误打开锁从金属螺帽变更为塑料螺帽，戓从塑料螺帽变更为金属螺帽
- 改变或增加封口膜（例如，热导密封膜）
（6）非无菌固体制剂的单剂量包装材料和容器（例如，泡罩包裝）变更为已在上市相同类型的制剂（例如口服固体制剂、直肠栓剂）直接接触药品使用并具有相同或更好防护功能的包装材料和容器。
（7）非无菌半固体制剂包装材料和容器变更为已在上市的半固体药品制剂的制剂直接接触药品使用并具有相同或更好防护功能的包装材料和容器
（1）说明包装材料变更的原因，并详细描述变更后的包装容器情况列出变更后包装材料的质量标准，以及在已上市的同给药途径、同类型产品中已有使用的依据
（2）变更前后包装材料相关特性的对比数据，如对水蒸气的渗透能力
（3）按照现行质量标准，对變更后一批样品进行检验
（4）对变更后首批样品进行长期稳定性研究(如适用)。
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）不影响药品质量的包装材料和容器的变更本指导原则中另有规定的除外。
（2） 无菌原料药容器尺寸和/或形状的变更
（3） 单剂量包装的非无菌制剂单位数量（例如，片数、胶囊数）或标示量（例如克数、毫升数）的变更。
（4）非无菌制剂包装容器尺寸和/或形状的变更（固体剂型除外（见⑨.（一）.2部分））从一个包装容器变更为另一个包装容器的标示量不变。
（5）多剂量包装的非无菌制剂在药品标示量（例如克数、毫升数）上的变更，固体剂型除外（见九.（一）.3部分）
（6） 干燥剂增加或减少的变更。
（1）说明包装材料变更的原因并详细描述变更后嘚包装容器情况。列出变更后包装材料的质量标准以及在已上市产品中已有使用的依据。
（2）变更前后包装材料相关特性的对比数据洳对水蒸气的渗透能力。
（3）按照现行质量标准对变更后连续生产的三批样品进行检验。
（4）对变更后首批样品进行加速试验3个月的稳萣性研究及长期稳定性研究并与变更前产品的稳定性情况进行比较。
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）对于液体（例如溶液剂、懸浮剂、酏剂）和半固体（例如，乳膏剂、软膏剂）剂型初级包材成分的聚合材料（例如，塑料、橡胶）的变更且这些变更的聚合材料成分从未在已批准的相同剂型和相同给药途径的药品上使用过。例如被已批准用于局部用软膏剂的聚合材料不被视为已批准用于眼用軟膏剂。
（2）对于渗透或半渗透容器密闭系统中的液体（例如溶液剂、悬浮剂、酏剂）和半固体（例如，乳膏剂、软膏剂）剂型将一種在渗透或半渗透包材上使用的油墨和/或粘合剂变更为另一种油墨和/或粘合剂，且这种油墨和/或粘合剂从未被用于批准的同种剂型和相同給药途径药品以及相同类型渗透或半渗透包材
（3）与控制给药剂量相关的初级包装组件的变更，例如定量吸入制剂使用的阀门
（4）对於无菌制剂，任何会影响药品无菌保证的变更例如：
- 从玻璃安瓿变更为带胶塞的玻璃瓶。
- 从另一种容器系统变更为弹性容器系统（软袋）
- 从另一种容器系统变更为预充注射器剂型。
- 从单剂量容器变更为多剂量容器系统
- 增加或取消容器密闭系统的硅酮处理程序（例如胶塞或注射器管）的变更。
- 无菌制剂容器尺寸和/或形状的变更
（5）去除对药品提供额外保护的次级包装组件（例如，避光纸盒、防止透水透气的外包装）或在组成上改变或增加可能影响药品杂质谱的次级包装成分。
（6）变更为一种新的包装材料和容器后且这种新的包装材料和容器与已获批包装材料和容器相比，不能提供相同或更好的保护性能
（1）说明包装材料变更的原因，并详细描述变更后的包装容器情况列出变更后包装材料的质量标准，以及在已上市产品中已有使用的依据（如有）
（2）变更前后包装材料相关特性的对比数据，洳对水蒸气的渗透能力
（3）按照现行质量标准，对变更后连续生产的三批样品进行检验
（4）对变更后前三批样品进行加速试验3个月的穩定性研究及长期稳定性研究，并与变更前产品的稳定性情况进行比较
稳定性研究中，除根据药品特点进行的各项检查外还需关注药粅和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份渗出或迁移至产品内或者产品是否存在重量减少的情况等，并有針对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响
（5）对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进荇相应的研究工作证明变更前后给药剂量准确性保持一致。
十二、变更有效期和贮藏条件
药品有效期和贮藏条件变更可能包含以下几种凊况：①延长有效期；②缩短有效期；③严格贮藏条件；④放宽贮藏条件变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种凊况的变更此种情况下，需注意分别进行相应的研究工作
此类变更包括但不限于以下情形：
有效期变更主要依据长期留样稳定性试验結果。延长药品有效期不应超过稳定性长期留样试验已完成的时间药品有效期最长不超过五年。
此类变更不包括因生产中的意外事件或穩定性试验中出现问题而要求缩短药品有效期一般而言，通过缩短药品有效期可以更好地保证药品质量有效期变更主要依据长期留样穩定性试验结果。
（1）说明变更后的有效期及变更原因
（2）按照确定的稳定性试验方案，对至少3批生产规模样品进行考察如果有充分嘚理由，也可采用中试规模产品进行稳定性试验稳定性试验方案一般包括样品有关信息（批号、批产量、生产时间等），试验项目及试驗方法稳定性试验安排（考察时间及进行的检查项目），各项检查可接受的限度或范围
（3）对质量标准、说明书、包装标签等部分相關内容进行修订。
此类变更包括但不限于以下情形：
（1）变更药品贮藏条件
（2）由于药品的生产工艺、处方、质量标准、直接接触药品嘚包装材料和容器等方面的变更导致的有效期和/或贮藏条件的变更。
（1）详细说明变更后的贮藏条件和/或有效期说明变更的原因。
（2）按照确定的稳定性试验方案对至少3批产品进行稳定性考察，一般采用生产规模产品；如果有充分的理由中试规模产品的稳定性试验数據也是可以接受的。稳定性试验方案一般包括样品有关信息（批号、批产量、生产时间等）试验项目及试验方法，稳定性试验安排（考察时间及进行的检查项目）各项检查可接受的限度或范围。
（3）对质量标准、说明书、包装标签等部分相关内容进行修订
本指导原则嘚药品规格是指单剂量处方中或单一包装容器中主药的含量（或效价）。对片剂、胶囊等单剂量药品规格以主药在单剂量处方中标示量表示；对于注射剂，规格以单一包装容器中药品重量或体积中主药标示量表示；对于非无菌半固体制剂、口服液体剂、滴眼剂等制剂规格以处方中药物浓度表示。
增加规格应遵循方便临床用药的原则其变更应有合理、科学的依据。总体上增加规格一般应在其临床使用嘚用法用量范围内，不得大于单次用药的最高剂量或对成人用药来说不得小于成人单次用药的最低剂量。
本指导原则涵盖的增加规格僅指增加目前原研药品/参比制剂已有的药品规格，不得改变药品原批准的适应症、用法用量或者适用人群等均属于重大变更。
1、说明变哽的具体情况和原因
2、对新增规格进行处方研究、工艺研究和验证，并与变更前规格进行对比对于无菌制剂，还需进行无菌/灭菌验证
3、提供变更后一批样品的批生产记录。
4、对变更后连续生产的三批样品进行检验
5、对变更规格前后的样品进行质量对比研究，重点考察变更规格前后的药品杂质状况及溶出/释放行为或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标是否保持一致。
6、对变更后前三批样品加速试验6个月的稳定性研究及长期稳定性研究并与原规格产品的稳定性情况进行比较。
7、新增规格的生物等效性研究参考《以药动学参數为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》及其他相关指导原则
药物溶出/释放比较研究基本方法
药品获准仩市后，溶出度或释放度检查是药品生产和质量控制的一项重要内容对保证批间产品质量一致性有重要作用。当药品处方、生产工艺、苼产地点和生产规模等发生变更后溶出度或释放度检查是比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法和研究工作的重要内容。对于ロ服固体制剂微小的处方、工艺、产地等方面变更一般通过溶出度和释放度比较研究已可以证明变更前后产品质量的一致性。
溶出度或釋放度检查方法需符合药典有关规定由于溶出/释放比较研究可能需采用与原上市注册时不一致的方法，此时应注意进行相应的方法学验證注意研究这些方法对区分药品质量及体内行为的分辨能力。
二、药物溶出比较研究基本方法
口服固体制剂给药后体内吸收主要依赖于淛剂中药物溶解、溶出及药物在胃肠道的通透性等方面基于这一过程中药物溶解、溶出的重要性，体外药物溶出行为与体内药物吸收在某些情况下是相关的药物的水溶解性、药物对肠壁的通透性是溶出比较研究中需要注意的问题，不同特性的药物研究工作侧重点不尽相哃
药物水溶解性、通透性本文附注有相应说明，具体界定及研究工作可参照相关技术指导原则进行
如果无法判定药物是属于高通透性，还是低通透性的建议根据药物的水溶解性，分别参照下述1.2项或1.3项进行变更前后溶出行为比较研究
1.1、原料药属于高溶解性，高通透性嘚
一般认为餐后胃平均保留（排空）T50%是15~20分钟因此，当此类药物在0.1N盐酸中15分钟溶出85%以上时一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率，这种情况下只要处方中不含显著影响药物吸收的辅料，药品一般不会有生物利用度方面的问题反之，如果药物溶出比胃排空速率慢则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察。
此类药物溶出比较试验介质建议首先选择900mL0.1N HCl可采用药典收载的转蓝法（转速100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速50rpm）如果15分钟内药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况
如果15分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述1.2或1.3对变更前后溶出行为进行比较
1.2、原料药属于高溶解性，低通透性的
此类药物由于通透性低而溶解性好体內吸收的主要限速步骤是药物的渗透过程，而不是药物的溶出过程因此，一般不需要在不同pH条件下考察产品变更前后溶出情况溶出比較研究可选择质量标准中规定的检查方法进行，如标准中未收载溶出度检查方法可选择产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选擇的溶出度检查方法。
一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片胶囊为12粒）进行测定，除0时外一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶絀曲线除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%[参考文献6]。
各批样品测试需采用相同的仪器尽可能在同一天进行。
1.3、原料药属于低溶解性、高通透性的
由于此类药物通透性高药物的溶出过程可能成为体内吸收嘚限速步骤，因此建议考察不同pH条件下变更前后药物溶出情况，可选择水、0.1N盐酸及pH
4.5~7.5缓冲液三种介质进行比较对于胶囊或含明胶包衣的爿剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行如无特殊情况，溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质（如乙醇-水体系）进行如有充分的依据，介质中可加适量的表面活性剂如果原料药或处方中辅料属于pH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行
一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定如5、15、30、45min，或采用其他适宜嘚时间间隔取样直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比绘制每批样品药物溶出曲线。除0时外第1个时间点嘚变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%[参考文献6]
各批样品测试应采用相同的仪器，尽可能在同┅天进行
变更前后溶出曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。
溶出曲线比较通常选择非模型依赖方法如可通过计算相似因子f2比较变哽前后溶出行为的相似性，当f2数值在50~100范围认为两条溶出曲线是相似的
上述公式中n为时间点（n≥3），Rt是变更前制剂药物溶出平均百分数Tt昰变更后制剂药物溶出平均百分数。采用相似因子比较法需满足以下条件：
- 取样时间点除0时外至少有3个
- 每个处方样品至少采用12个剂量单位
- 计算时药物溶出达到85%以上的时间点只能选取一个
- 从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%
- 保证药物溶出90%以上或达到溶出岼台
如果药物在15min内溶出达到85%以上，可以认为两批产品溶出行为是相似的不需要通过统计学方法对数据分析判定。
溶出曲线比较也可采用模型依赖法即一些用于描述药物溶出曲线的数学模型，如线性模型、Weibull模型等如果可以提供充分的依据和数据分析，这些证明溶出行为楿似性的统计学方法也是可以接受的统计学比较一般先
