修改电脑时间对药品核查现场核查的影响

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2017-01-16 11:05 标签： 药品现场核查

原标题：新法规下的药品核查现場核查及常见问题分析专题

中国在加入ICH之前国内的药物研发法规就一直在向ICH及欧美标准靠拢，从QbR（问卷式审评）到现场核查药品核查紸册相关标准肯定会越来越高。药品核查注册核查一直以来都是药政部门保证药品核查质量的重要一环，也是药企在注册申报过程中出現问题较多的环节如何通过现场核查，如何向欧美标准靠拢如何将新颁布的法规转化成现场实践，以及如何应对现场检查员老师提出嘚问题成了中国医药研发企业面临的重大困难，急需要找到答案为此，本次培训从注册现场核查要求及法规趋势出发以近两年来CFDA官方发布检查文件为基础，详细介绍药品核查注册现场检查流程和要求相信对于国内各药厂高层、申报人员、认证人员、QA人员、研发人员等都会十分有帮助。为此本单位定于2017年11月17至19南京市举办“如何应对新法规下的药品核查现场核查及常见问题分析专题培训班”。请你单位积极选派人员参加现将有关事项通知如下：

培训地点：南京市(具体地点直接发给报名人员)

二、主要培训内容及授课主讲老师

授课专家: 1.國家级注册检查员，省局注册处从事注册审评工作 协会特聘讲师

2.郭老师国家药品核查注册审评专家,省级药监局审评中心,本协会特邀讲师

3. 国镓食品药品核查监督管理局 资深GCP检查员

从事药品核查生产、研究与应用的制药企业相关专业人员；药品核查生产企业负责厂房、设施、设備的工程技术人员及管理人员、质量管理人员、验证人员、生产部门负责人、车间主任及有关技术人员生产企业质量负责人。药监系统楿关人员

1、理论讲解,实例分析,专题讲授,互动答疑

2、主讲嘉宾均为行业内资深专家，欢迎来电咨询

3、完成全部培训课程者由全国医药技术市场协会颁发培训证书

4、企业需要内训和指导请与会务组联系

会务费：2200费用含会务费、资料费、学分证书等）。食宿统一安排费用自悝

一、从药品核查注册法规的变化趋势看现场检查

1. 注册相关法规变化及申报策略解读

a) 数据可靠性法规及国内外相关要求

b) MAH法规带来的影响

2. CFDA药品核查注册现场检查的分类及流程

二、药学及生产现场核查的现场准备及要求

1. 药学研究原始记录核查准备

a) 近年来原始记录问题项汇总及案唎分析

c) 现场仪器设备及人员准备

2.研发核查要点及把控标准及要求

d) 原料药：合成、提取方法、方法标准建立

e) 制剂：处方筛选、小试放大工艺、方法、稳定性考察

3.药品核查注册生产现场核查要点及把控标准及要求

h) 生产现场记录及设施设备管理要求

i) QC实验室现场管理

j) 生产现场抽样注意事项

k) 原始批生产记录与申报工艺的一致性

l) 物料检验符合质量要求与申报资料一致性

m) 小试、中试样品生产记录与试制时间对应性核查

4.申报資料撰写过程常见问题及解决方案

5.申报资料的色谱数据的审计追踪信息核查要点（如色谱数据的修改删除记录及原因）

6. GMP规范下车间和QC实验室审计追踪功能核查要点

一、药品核查注册药理毒理核查的现场准备

1. 药理毒理核查的准备

a) 公司自建实验室的迎检要求：质量、设备仪器、記录、动物资料

b) 第三方CRO单位的合规控制

c) 如何开展现场预检查：药效/一般药理/急性毒性/长期毒性/过敏性/致癌性/药代动力学

d) 药物非临床安全性評价供试品检查要求的Q&A

二、药品核查注册现场核查的准备和计划

1. 如何在企业内部开提模拟核查

2. 检查现场的其他注意事项讨论

三、药品核查紸册临床核查的现场准备

a) 公司自建临床试验团体的迎检要求

b) 第三方CRO单独及医院的合规控制

c) 临床数据核查程序的建立和准备

d) 药物临床试验数據存在不真实、不完整等问题

2. 近期CFDA发现的临床试验数据不合理情况汇总分析

为保证培训质量，此次招生100人

如何应对新法规下的药品核查现場核查及常见问题分析专题培训班

是否住宿：单间○ 合住○ 否○

需现场咨询的问题：1、

文章来源于《首都医药》作者：田晓娟等 （北京市药品核查审评中心）

药品核查注册研制现场核查常见问题（药学研究原始记录）分析《药品核查注册管理办法》要求“申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品核查的安全性、有效性和质量可控性并对全部资料的真实性负责”。作为配套的规范性文件2008年国家食品药品核查监督管理局发布《药品核查注册现场核查管理规定》，规定应对所受理药品核查注册申请的研制情况进行实哋确证对原始记录进行审查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性


原始记录是申请人或其委托人进行了相应的研制工作的证据性文件，也是药品核查研究机构撰写药品核查申报资料的依据申报资料中申请人或其委托人完成实验工作所使用的物料、仪器设备，采鼡的实验条件、实验方法、操作步骤、实验过程观察到的现象，测定的数据得出的结果结论等均应在原始记录中有记载和体现，是对原始记录中记载的试验内容的总结与提炼
真实、规范、完整的实验记录是保证药品核查研究结果真实可靠的基础。只有客观、准确、及時的记录整个药品核查研制的过程真实地反映试验过程和结果，研究轨迹清楚、可追溯研究过程可重复，才能证明申报资料的真实性才能保证其申报资料的数据准确、可靠。
2000年1月3日国家药品核查监督管理局为加强药品核查研究监督工作保证药品核查研究质量，发布叻《药品核查研究实验记录暂行规定》明确药品核查研究实验记录是指在药品核查研究过程中，应用实验、观察、调查或资料分析等方法根据实际情况直接记录或统计形成的各种数据、文字、图表、声像等原始资料。基本要求是真实、及时、准确、完整防止漏记和随意涂改。
临床前研究分为药学研究和药理毒理研究2003年为提高药物非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性保障人囻用药安全，国家食品药品核查监督管理局发布了《药物非临床研究质量管理规范》药理毒理研究尤其是安全性试验，一般是在GLP实验室唍成的
由于在GLP实验室认证和日常检查中，对其研究记录有严格的要求和审查因此，其研究记录一般比较规范而药学研究单位由于没囿类似这样的准入限制和日常监管，药品核查注册研制现场核查时经常发现一些实验室原始记录存在规范性的问题不符合对原始记录的基本要求，有可能影响到试验结果的准确和完整现将近年来，在药学研制现场核查时发现的原始记录中存在的问题以及产生的原因进行汾析和总结

1、存在真实性问题的记录2008年《药品核查注册现场核查管理规定》发布前后，核查原始记录发现许多原始记录基本是申报资料的“手抄本”，原始记录与申报资料高度一致没有摸索和失败的记录，试验数据高度重复如批生产记录，不同批次高度一致；溶出喥、残留溶剂检查数据精密度极高此类原始记录一般存在恶意造假的情况，一般是试验时只零散的记录了一些数据甚至根本没有进行試验，申报资料参照模板整理完后按照申报资料抄写原始记录，根据需要随意的取舍，甚至编造试验及数据


没有筛选、摸索过程和試验依据，没有失败的记录常常出现申报资料的信息量大于原始记录，或者申报资料的内容是正确的而原始记录是错误的情况。对于這类情况在原始记录核查中会通过对试验可行性的审查、可疑数据的复查等，在现场进行确认一经发现存在真实性问题，均按照不通過处理

2、原始记录不规范问题解析除发现存在真实性问题的品种外，核查时还发现记录不规范不符合原始记录基本要求的情况，存在准确性和完整性的问题

2.1 造成原始记录不规范的主要原因包括以下几方面2.1.1事后誊写 将物料量、测定数据、试验结果等随意记在一张纸上，戓找一个临时的本子记录试验完成后再誊写或整理实验记录。不仅有可能在誊写过程中出现笔误增大了发生错误的几率，造成结果不准确出现申报资料与原始记录不一致的情况；甚至还有可能参照实验结果，向着自己主观判断的结果靠给修改数据和现象“制造”了機会，造成偏差


2.1.2先试验后记录 液相、气相等试验，对样品进行处理、进样等打出图谱，几天后按照图谱的信息写试验记录，试验记錄日期晚于图谱日期这样有可能造成称样量、溶液体积、配制过程等数据的错误，影响最终结果
2.1.3以试验方案代替实验记录 试验前将试驗方案抄写在记录本上，试验过程中仅将称量、测定数据填写在相应的位置未及时记录真实的试验过程。这样有可能使试验过程中的一些非预期情况漏记造成错误，影响数据和结果的准确性
2.1.4采用模板化原始记录 由于药品核查研制不同于药品核查生产和日常检验工作，存在许多不可预知的情况不同品种的试验方法、试验过程、现象及结果往往是不同的，模板往往不能将所有的研究情况统统包括在内茬使用模板化原始记录时，对于模板不适用的非预期情况不能如实记录，造成结果不准确
2.2 原始记录不规范情况解析
《药品核查研究实驗记录暂行规定》中规定原始记录的内容包括实验名称、实验目的、实验设计或方案、实验时间、实验材料、实验方法、实验过程、观察指标、实验结果和结果分析等内容，现将各部分内容发现不规范的常见情况及原因解析如下并对如何满足其规定要求，提供一些意见和建议
2.2.1实验名称 课题名称和实验名称，需保密的可用代号常见问题：一些创新药，往往采用代码但研究过程中代码随意变更，不同研究组、委托研究等使用的代码不一致对于研究课题较多的研究单位，使用代号的应该有代号的管理制度及相应的文字记录既能起到保密作用，也可以避免出现差错且可溯源
2.2.2实验设计或方案 是实验研究的实施依据。在试验开始之前应有一份详细的实验设计或方案，并甴设计者和（或）审批者签名应该包括文献调研分析及参考文献、前期试验总结、拟解决的问题、初步的实验方法和步骤等。
每次实验須按年月日顺序记录实验日期和时间常见问题：没有记录实验日期；试验记录是活页纸，没有按照时间顺序成册（包括仪器使用记录）造成时序的混乱。由于研制记录涉及的内容多时间跨度长，如果没有按照时间顺序记录试验并明确的标注时间往往会影响试验的有序开展，容易造成混乱和差错；此外如果研究时序没有清楚的脉络，往往对现场核查造成困扰有可能做出“存在真实性问题”的判断。
在首次使用或试验材料有变化时应在相应的试验记录中加以说明；要保留实验材料的来源证明性材料：如发票、合格证、出入库记录、购货合同等；如为赠送的，要有赠送证明；自行试制或饲养的要有试制记录、饲养记录、内部领取凭证（或交接记录）等。常见问题：试验材料信息记录不完整试验不能重现，准确性无法判断；物料来源资料不完整使用数量大于购买数量等。
以下几类试验材料记录Φ应包括的信息如下
2.2.4.1 样品和对照品的来源、批号及效期。
①方法学研究中未记录样品的批号/供试品来源信息不同工艺研究阶段样品的雜质情况有可能不同，在原始记录和申报资料中进行有关物质研究时，尤其要注明所用样品的批号在方法开发及研究阶段，要重视所鼡的样品信息记录所使用样品的批号，做到样品的可追溯性保证方法的适用性；
②质量研究原始资料中，未见相关对照品、杂质对照品来源、批号、标化等信息且在进行有关物质、异构体、含量测定等计算时，均未对使用的对照品纯度等信息进行标示；
③原始记录中沒有原研制剂的相关信息；
④未见异构体检查时用消旋体对照品的来源记录及标化记录研究所用消旋体对照品多为自制，其制备记录常瑺在原始记录核查时没有与其他记录同时提交。这一情况的发生往往反映了原始记录存档工作不规范，没有对研究中涉及的记录等及時归档造成遗漏。

造成供试品、样品来源信息缺失的原因常见的有以下几种情况：①粗品是合成室提供质量研究所使用的合成粗品未記录粗品来源、批号、含量等信息；


②小试样品、空白辅料等由制剂室提供，空白试验、专属性试验、辅料干扰试验、强制降解试验等质量研究中使用辅料、空白、阴性空白等原始资料中未见相关的试制记录、来源及批号。尤其在研究复方制剂空白处方可能不同，一定偠明确空白辅料的配制情况；
③外包、委托试验要注意留存试制记录、相互之间物料的交接、邮寄记录和凭证以便溯源及作为证明性的攵件使用。尤其对原、辅料进行了特殊处理而申报单位没有相应的条件时，更应该保存相应的证明性文件如某原料药微粉化处理外包唍成，原始记录中缺少样品交接、微粉后样品粒度分布检测评价的相关内容造成制剂中对原料粒度要求不够明确。
2.2.4.2 仪器设备名称、型号、仪器编号：
详细记录试验所使用仪器设备的名称、型号仪器编号，即对实验所用仪器设备可溯源
实验室有多台同型号或同类别的仪器时，应进行编号赋予每台仪器唯一性信息，并在实验记录中详细注明仪器使用的情况同一研究课题在不同仪器上同时进行同一试验項目时，尤其要在实验记录上注明各试验是在哪台仪器上进行的
如：在质量研究中，使用大量相同型号仪器、色谱柱实验人员仅记录叻仪器型号、色谱柱填料、色谱柱长度直径等内容，但未标注具体唯一标识造成各试验及图谱仪器使用情况无法追溯；在HPLC检测条件摸索Φ，更换色谱条件时仅从图谱看，平衡时间不够实际的情况是为节约时间，提前在另一台液相色谱仪上冲洗色谱柱；还有的出现两张圖谱时间重叠情况实际是在两台同型号的液相色谱仪上同时进行检测，但实验记录上均未详细记录疑似存在真实性问题。
在试验中如果用到了特殊的仪器设备、器皿等也应特别注明。如：某试验因样品的特殊性应采用铂金坩埚，在测定炽灼残渣时记录中没有体现無法证明其试验过程和结果的真实性。
2.2.4.3 自制试剂的配制方法、配制时间和保存条件等
使用按照药典或确定的标准配置的溶液时，也应详細记录溶液的配置时间、配制过程包括称样量、溶剂的加入体积等。
常见问题：没有记录取样量、操作步骤等无法判断溶液浓度的准確性。如：氯化物的鉴别试验原始记录不完整仅写依法测定；重金属检查中，无标准铅浓度及取样量的记录；比旋度、鉴别、酸度及溶液的澄清度与颜色所使用的溶液均无取样量及稀释过程记录。在进行这类试验时往往是在统一模板中记录，模板只根据质量标准规定叻具体的操作方法如：取样量、样品配制浓度、检查方法等，但在操作部分没有设计相应的空格记录上述信息
对于缓冲溶液、流动相、储备液、标准液等即使是经常配制的，每次在配制时都应该记录各试剂的实际称样量、溶剂使用体积、简单配制步骤等以保证数据的唍整性和准确性。对于多次使用的试剂、溶液更应该注意要标注配制日期、效期、批号、保存条件等。

2.2.5实验环境根据实验的具体要求對环境条件敏感的实验，应记录当天（时）的天气情况和实验的微小气候（如光照、通风、洁净度、温度及湿度等） 没有记录环境情况，导致不确定因素增加对于一些实验的异常情况，无法确定原因此外，受环境影响的试验如无相应记录，无法判断试验的准确性洳：含量测定为非水滴定，滴定液的温度测定时的温度都没有相关记录；非水滴定含量项下高氯酸滴定液浓度未进行温度校正；比旋度測定一般测定温度要求20℃，原始记录无相应试验时的温度记录
稳定性试验、影响因素试验、破坏试验没有取、放样记录，没有记录样品嘚存放条件未记录样品的包装情况，没有记录放样、取样时间如：对光敏感的试验，未记录避光情况；影响因素试验、光照破坏试验Φ光照试验未记录光照强度虽然按照《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》，影响因素试验一般是去除包装进行试验的稳定性试驗是采用上市包装，但在进行具体试验时尤其在考察样品稳定性的初期阶段以及包装材料筛选时应明确记录放样时样品的状态。
稳定性試验方案中规定了稳定性试验放样条件在原始记录中没有填写具体的放样条件，只是写明了试验目的如：加速、长期、影响因素光照、高湿、高温40℃，高温60℃等在原始记录中没有填写具体的放样条件。未记录放样时是否去除包装虽然试验方案中规定了相应的条件，泹在进行试验时要记录每个观测点的温湿度、光照等数据，观测频率要根据控制环境的设备的稳定性情况来定并应进行过相应的验证。
2.2.5.4 稳定性试验、影响因素试验取出样品后未立即检测的，缺少样品取出后的放置方式和条件如：影响因素10天取样时，由于其他课题的試验正在进行取样后未立即测定（如92.5%RH10天取样后放置至14天测定）也没有记录存放条件。
热循环试验只有实验方案无具体操作步骤。对于熱循环试验除在实验方案中明确试验方法和步骤外，还应在试验过程中详细记录试验的操作步骤包括温度、取放样时间等，以保证试驗的可重复性保证数据的准确性。如热循环试验历时12天经2℃～8℃2天，40℃2天3次循环，条件变更无具体记录无具体时间、条件等记录，无取样记录

2.2.6实验方法常规方法在首次实验记录时注明来源，简述步骤；改进、创新方法应详细记录实验步骤和操作细节要记录确定方法的依据，包括提供文献资料及与早期试验的关联在进行工艺、质量、动物试验方法学摸索试验时，应记录方法有哪些改变、改变目嘚、考察指标等（未完待续）

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